ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА 2

метки: Препарат, Действие, Припадок, Эффект, Судорога, Ламотриджина, Паркинсонизм, Клоназеп

26.11.2013 Противосудорожные средства [Введите текст]

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Противосудорожными средствами называются вещества, угнетающие функцию двигательных центров и применяемые для лечения судорожных состояний различного происхождения, спастичности и паркинсонизма

Причины и характер нарушения двигательной активности

1. Судороги при интоксикации некоторыми лекарственными препаратами и ядами. В этих случаях причиной судорог является активация моторных зон коры больших полушарий и спинальных рефлексов.

2. Судорожные приступы при эпилепсии – заболевании, которое связано с периодическим возникновением в мозгу очагов разрядов на почве травм, сосудистых и инфекционных повреждений и т.п.

3. Резкое повышение тонуса скелетных мышц (спастичность), связанное, как правило, с выпадением нисходящих тормозных влияний и усилением сегментарных рефлексов.

4. Паркинсонизм – симптомокомплекс, характеризующийся ригидностью скелетной мускулатуры, скованностью движений и постоянным непроизвольным дрожанием. Может возникать на почве склероза сосудов мозга, перенесенного энцефалита или быть следствием применения типичных нейролептиков.

Средства симптоматической терапии судорог

1. Клонические судороги – попеременное сокращение и расслабление больших групп мышц.

2. Тонические судороги – длительное и одновременное сокращение как сгибателей, так и разгибателей.

Средства для купирования судорог

1. Производные бензодиазепина

1. Диазепам (Сибазон)

2. Клоназепам (Антелепсин)

3. Феназепам

2. Барбитураты

4. Тиопентал-натрия

3. Магния сульфат

4. Динитрогена оксид (Закись азота)

5. Комбинированный наркоз (ингаляционные + неингаляционные общие анестетики),

миорелаксанты с ИВЛ

Чаще всего используется Диазепам, тиопентал-натрий. Из других групп, в основном для поддержания противосудорожного эффекта – магния сульфат.

Во время судорожной реакции внутривенные введения невозможны или затруднены, поэтому используется внутримышечный или ректальный путь.

Если судороги продолжаются, то прибегают к ингаляционному наркозу закисью азота.

Крайней мерой является применение комбинированного наркоза и миорелаксантов.

Противоэпилептические средства

Основные формы болезни

I. Генерализованные припадки

А. “Большие” генерализованные припадки (Grand mal)

1. Проявляются в виде приступов тонико-клонических судорог с:

– потерей сознания

– падением с ушибами и травмами, в том числе головы

– последующим выпадением этого периода из памяти

– возможным прикусыванием языка

2. Судороги длятся несколько минут и протекают непрерывно или в виде повторяющихся пароксизмов с короткими перерывами; дыхание останавливается

3. Затем наступает расслабление мышц, дыхание постепенно восстанавливается, возможно западание языка с нарушением газообмена (необходимо приподнять и повернуть голову набок, прижать язык)

4. В момент приступа какие-либо действия бесполезны и опасны, т.к. могут вызвать усиление и удлинение приступа

5. После приступа, еще до восстановления сознания наступает короткий сон

6. Повторные приступы судорог, наступающие через несколько часов или через более короткие интервалы времени, свидетельствуют о возможном развитии смертельно опасного эпилептического статуса, требующего немедленной терапии с помощью ПСС, вводимых парентерально.

Средство выбора – Диазепам!

Б. “Малые” генерализованные припадки или абсансы (Petit mal)

1. Больной на короткое время (3 – 15 секунд)

— теряет сознание

— выключается из окружающей обстановки

— взгляд неподвижен

— наступает атония или подергивание отдельных мышц без судорог

— возможны падения и травмы

2. Специалисты различают достаточно много частных вариантов абсансов, причем каждый со своими проявлениями

3. Несмотря на менее грозную картину приступов, по сравнению с предыдущей формой, отклонения психики при абсансах прогрессируют быстрее

В. Другие формы генерализованных припадков

— миоклонические судороги

— клонические судороги

— атопические припадки

II. Парциальные (очаговые, фокальные) припадки

1. Обычно протекают на фоне сохранения сознания и без признаков судорог или миоклонуса

2. Внезапно возникают различные зрительные, слуховые, двигательные, вегетативные нарушения

3. Иногда припадки возникают с нарушением психических функций в виде

— эмоционально-афффективных расстройств (с немотивированным беспокойством, агрессивностью и т.п.)

— расстройств памяти и мышления с ощущением уже виденного и слышанного или, наоборот, никогда не виденного и не слышанного, нарушением поведения, включая внешне осмысленные и упорядоченные действия

Причины возникновения болезни

1. Возникновение болезни связывают с повреждением вещества мозга – группы нейронов и трофически связанных с ней клеток нейроглии. Причиной таких повреждений могут быть:

1. ЧМТ – чаще всего

2. Инфекционно-воспалительные процессы – менингиты, арахноидиты, энцефалиты

3. Локальные и общие расстройства мозгового кровообращения – инсульты, энцефалопатии

4. Токсические повреждения

5. Генетическая предрасположенность

6. Гипоксия плода

7. Родовая травма

2. В очаге повреждения часть нейронов погибает, но между ними и по периферии остаются жизнеспособные, но морфологически и функционально поврежденные нейроны – они-то и образуют эпилептогенный очаг

3. Локализация этого очага (разные отделы коры, гиппокамп, миндалина) и его связи с различными зонами коры больших полушарий определяют и форму приступов, и их симптоматику.

Патогенез

В патогенезе эпилепсии независимо от локализации эпилептического очага сейчас выделяют три основных фактора:

Фактор I

Изменение свойств мембран нейронов эпилептогенного очага

а) нарушение функции энергозависимого Na⁺ насоса и откачки ионов натрия и кальция из клетки

б) в результате повышается возбудимость мембраны и для возникновения ПД нужен лишь минимальный дополнительный вход ионов натрия через открывающиеся при распространении волны возбуждения Na-каналы

в) нейроны эпилептогенного очага взаимно возбуждают друг друга (их должно быть не меньше 10) и генерируют серии автоматических разрядов, не требующих дополнительной активации извне

Фактор II

а) из окончаний аксонов клеток эпилептогенного очага, вследствие длительного повторного их возбуждения, освобождаются повышенные количества медиаторов, которые активируют воспринимающие нейроны в различных зонах коры

б) к таким медиаторам относят в первую очередь возбуждающие аминоксилоты – глутамат и аспартат, а также ацетилхолин

в) в зависимости от того, где расположены воспринимающие нейроны (двигательная кора, зрительная кора, лобные доли и т.д.), формируется конечная картина и симптоматика приступа

Фактор III

а) выпадение или резкое ослабление физиологического тормозного контроля за интенсивностью и длительностью потока импульсов в цепях нейронов внутри эпилептогенного очага и вне его в воспринимающих зонах коры

б) этот контроль осуществляется с помощью ГАМК-ергических нейронов через рецепторы к ГАМК в передающей цепи нейронов.

Такова в упрощенном виде картина нарушений, которые лежат в основе различных форм эпилепсии. Она удовлетворительно объясняет механизм действия широко применяемых и перспективных ПЭС.

Фармакотерапия эпилепсии началась в 1912 году с эмпирического применения фенобарбитала.

В 1907 году был синтезирован, а в 1938 году введен в практику дифенин, который лишен снотворного и седативного действия, считавшегося залогом успеха.

Классификация противоэпилептических средств

Кроме собственно противоэпилептических средств при лечении эпилепсии применяются дополнительные препараты других фармакологических классов:

1. Блокаторы кальциевых каналов (флунаризин, нимодипин) – применяются с учетом роли избытка ионов кальция в цитоплазме нейронов эпилептического очага в патогенезе припадков

2. Антиоксиданты (токоферол, бемитил).

Важное значение сейчас придают также агрессивным свободным радикалам, которые образуются в физиологически измененной ткани эпилептического очага. Они

– повреждают мембраны клеток,

– усиливают деструктивные изменения,

– увеличивают очаг поражения

– препятствуют процессу восстановления

3. Мочегонные средства (диакарб), специфически снижающие продукцию жидкости. При нарушении оттока спинномозговой жидкости из желудочков мозга и повышения ВЧД при арахноидитах.

Клиническая классификация противоэпилептических средств

Химическая классификация

1. Барбитураты и их производные

Фенобарбитал

Бензобарбитал (Бензонал)

Примидон (Гексамидин)

2. Производные гидантоина

Фенитоин (Дифенин)

3. Производные карбоксамида (Иминостильбены)

Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)

Оксакарбазепин (Трилептал)

4. Замещённые моносахариды

Топирамат (Топамакс)

5. Производные сукцинимида

Этосуксимид (Суксилеп)

6. Производные бензодиазепина

Клоназепам (Антелепсин)

7. Производные жирных кислот

– Вальпроаты

Вальпроевая кислота (Конвулекс, Депакин)

8. Производные фенилтриазина

Ламотриджин (Ламиктал)

9. Разных групп

Леветирацетам (Кеппра)

10. Производные ГАМК

Габапентин (Нейронтин)

Прегабалин (Лирика)

Клиническая классификация

1. При эпилепсии с генерализованными большими припадками и парциальными (очаговыми)

припадками

1. Фенобарбитал

2. Бензобарбитал (Бензонал)

3. Примидон (Гексамидин)

4. Фенитоин (Дифенин)

5. Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)

6. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)

2. При эпилепсии с малыми припадками

7. Этосуксимид (Суксилеп)

8. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)

9. Клоназепам (Антелепсин)

10. Ламотриджин (Ламиктал)

3. При эпилепсии с парциальными припадками

11. Ламотриджин (Ламиктал)

12. Габапентин (Нейронтин)

13. Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)

14. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)

15. Топирамат (Топамакс)

4. При разных формах эпилепсии (универсальные ПЭС)

16. Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)

17. Клоназепам (Антелепсин)

Классификации противосудорожных средств по Аляутдину Р.Н.

Классификация по механизму действия

I. Средства, повышающие эффект гамма-аминомасляной кислоты

1. Барбитураты

– Фенобарбитал (Люминал)

– Бензобарбитал (Бензонал)

– Примидон (Гексамидин)

2. Бензодиазепины

– Клоназепам (Антелепсин)

– Диазепам

– Лоразепам

3. Вигабатрин

4. Габапентин

II. Блокаторы натриевых каналов

1. Карбамазепин (Тегретол, Финлепсин)

2. Фенитоин (Дифенин)

3. Ламотриджин (Ламиктал)

III. Блокаторы кальциевых каналов Т-типа

1. Этосуксимид (Суксилеп)

2. Вальпроевая кислота (Ацедипрол, Апилепсин, Депакин)

3. Топирамат (Топамакс)

Клиническая классификация

1. Средства для предупреждения больших судорожных припадков:

– карбамазепин,

– вальпроевая кислота,

– фенитоин,

– ламотриджин,

– фенобарбитал,

– топирамат,

– вигабатрин,

– примидон,

– бензобарбитал

2. Средства для предупреждения малых припадков эпилепсии:

– этосуксимид,

– вальпроевая кислота,

– клоназепам,

– ламотриджин

3. Средства для предупреждения миоклонус-эпилепсии:

– вальпроевая кислота,

– клоназепам,

– ламотриджин

4. Средства для предупреждения парциальных судорог (фокальных припадков):

– карбамазепин,

– фенитоин,

– вальпроевая кислота,

– фенобарбитал,

– клоназепам,

– ламотриджин,

– топирамат,

– габапентин,

– вигабатрин.

5. Средства для купирования эпилептического статуса:

– диазепам,

– лоразепам,

– клоназепам,

– фенитоин,

– фенобарбитал.

Механизм действия противоэпилептических средств

У разных ПЭС – различен, но в целом связан с воздействием препаратов на то или иное из описанных выше звеньев патогенеза эпилептических припадков:

I. ВОССТАНОВЛЕНИЕ свойств нейронных мембран в эпилептогенном очаге в результате

1. нормализации потенциала покоя

2. блокады входящих ионных токов через натриевые каналы (по типу местных анестетиков)

3. подавления автоматизма нейронов эпилептогенного очага – подобным действием обладают ФЕНИТОИН И КАРБАМАЗЕПИН

II. НАИБОЛЕЕ результативным (по числу базовых ПЭС) оказалось усиление (или восстановление) ослабленного тормозного контроля за интенсивностью и продолжительностью потоков возбуждающих импульсов в цепях нейронов с помощью тормозных ГАМК-ергических клеток (тормозная роль серотонина менее значима и этот путь пока не реализован).

Включение тормозного ГАМК-ергического контроля достигается несколькими путями:

1. За счет повышения чувствительности (“раскрытия”) ГАМК-ергических рецепторов в нейронных цепях к их медиатору.

Поскольку рецептор для ГАМК представляет собой сложный комплекс и, кроме собственно рецептора для ГАМК с хлорным каналом, включает в себя несколько субъединиц в виде рецепторов для БДЗ и барбитуратов, воздействие на них возможно со стороны – с помощью препаратов этих двух групп (БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ И БАРБИТУРАТЫ).

В результате ГАМК рецептор начинает работать, и через открывшийся хлорный канал внутрь нейрона поступают ионы хлора, вызывая гиперполяризацию нейронной мембраны и снижения ее возбудимости

2. Путем торможения биохимических механизмов инактивации ГАМК, в результате чего возрастает концентрация тормозного медиатора в синаптической щели и продолжительность его действия.

Ингибитором инактивирующего ГАМК фермента (ГАМК-аминотрансферазы) являются ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ И ВИГАБАТРИН

3. Созданием прямых агонистов ГАМК, которые, в отличие от ГАМК, способны в силу своей липофильности проникать через ГЭБ и создавать в тормозных синапсах нужную концентрацию, надежно и долго активировать ГАМК-рецепторы с их хлорными каналами.

К таким средствам относится ГАБАПЕНТИН и ряд препаратов, проходящих испытания.

III. ВОЗДЕЙСТВИЕ на синтез и высвобождение возбуждающих аминокислот, а также на чувствительность к ним рецепторов в постсинаптических мембранах.

Пока в широкую практику вошел только один препарат такого рода – ЛАМОТРИДЖИН. Считают, что он в основном препятствует выбросу возбуждающих аминокислот (прежде всего глутамата) терминалями активирующих нейронов.

Ламотриджин обладает широким спектром противоэпилептической активности и достаточно хорошо переносится. Используется, в основном, как дополнительное средство к лечению базисными ПЭС, но в определенных случаях его с успехом применяют и для монотерапии.

Принципы фармакотерапии эпилепсии

1. ПЭС различаются между собой:

— по эффективности при том или ином виде припадков,

— по эффективности при каждом из них в отдельности

— по переносимости в терапевтически необходимых дозах

2. Следует помнить, что некоторые ПЭС обладают универсальным типом действия

3. Эффективность препаратов при генерализованных тонико-клонических припадках (наиболее тревожный вариант болезни) хорошо коррелирует с их активностью при парциальных припадках, хотя индивидуальные проявления болезни могут вносить существенные поправки.

4. Имеет значение также раннее или запоздалое начало фармакотерапии, соблюдение режима приема препаратов и т.п.

5. Каждый пропущенный до лечения или непредупрежденный припадок усугубляет патологические изменения в эпилептогенном очаге и затрудняет достижение ремиссии.

6. Деление препаратов на три группы имеет важное значение для их выбора. Так, дифенин и фенобарбитал предупреждают судорожные припадки, но могут увеличивать частоту абсансов. Этосуксимид контролирует абсансы, но может провоцировать генерализованные судорожные приступы. Поэтому большое значение приобретают препараты широкого профиля.

7. Следует помнить, что при прочих равных условиях монотерапия любой формы эпилепсии всегда предпочтительнее комбинированного лечения. Она позволяет:

— лучше учесть индивидуальные особенности фармакокинетики

— раньше и точнее диагностировать побочные реакции и осложнения

— исключает зачастую труднопрогнозируемое взаимодействие препаратов

8. Показанием к комбинированной терапии является сочетание нескольких форм припадков и недостаточная эффективность каждого из средств выбора для монотерапии одной формы эпилепсии.

9. Наиболее оправдавшими себя комбинациями при лечении

Парциальных припадков

— карбамазепин + фенитоин

— карбамазепин + фенобарбитал (примидон)

— карбамазепин + вальпроевая кислота

Тонико-клонические судорожные формы эпилепсии

— карбамазепин (фенитоин) + вальпроевая кислота

— карбамазепин (фенитоин) + примидон

— вигабатрин + ламотриджин

Абсансы

— этосуксимид и вальпроевая кислота – препараты выбора

— тогда этосуксимид + вальпроевая кислота

Этосуксимид

Общие моменты

1. Производное сукцинимида (янтарной кислоты)

Фармакологические эффекты

1. Противосудорожный

2. Миорелаксирующий

3. Аналгезирующий

Механизм действия

1. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в таламических структурах

2. В связи с этим падает активность эпилептогенного очага

3. При повышении дозы ингибирует К, Na-АТФазу, тем самым препятствуя возникновению ПД

Фармакокинетика

1. При приёме внутрь быстро и полностью всасывается

2. C_max – 1-4 часа; T_1/2 – 60 часов

3. Метаболизируется в печени

4. Выводится в основном почками

Показания к применению

1. Абсансы

2. Малые припадки

3. Миоклонические судороги

Побочные эффекты

1. Тошнота, рвота

2. Головокружение

3. Тревога

4. Раздражительность

5. Угнетение кроветворения

6. Аллергические реакции

7. Может провоцировать развитие больших припадков

Противопоказания

1. Печёночная и почечная недостаточность

2. Беременность

3. Кормление грудью (проникает через плацентарный барьер)

4. Во время приёма следует отказаться от работы, требующей повышенного внимания, быстрой

физической и психической реакции

5. Приём алкоголя недопустим

Топирамат

1. Ингибирует специфичные глутаматные рецепторы GRlu5

Ингибитор карбоангидразы

Опосредованное ГАМК-миметическое действие

Специфический побочный эффект – потеря зрения

Карбамазепин

Общие моменты

1. Белое кристаллическое вещество. Нерастворим в воде

2. Производное иминостильбена, содержащее в положении 6 карбамоильную группу, что в

основном химически определяет у препарата наличие противоэпилептической активности

Фармакологические эффекты

1. Выраженный противосудорожный (противоэпилептический)

2. Умеренный антипсихотический

3. Антидепрессивное (тимоаналептическое) действие

4. Нормотимический эффект

5. Аналгетическое действие (особенно при невралгиях тройничного нерва)

Механизм действия

1. Полагают, что карбамазепин блокирует натриевые каналы мембран нервных клеток (подобно

местным анестетикам)

2. Уменьшает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата)

3. Усиливает тормозные (ГАМК-ергические) процессы

4. Взаимодействует с центральными аденозиновыми рецепторами

Фармакокинетика

1. При приёме внутрь быстро и полностью всасывается

2. C_max – 12 часа; T_1/2 – 8-10 часов

3. Метаболизируется в печени

4. Выводится в основном почками и частично через кишечник в виде метаболитов

Показания к применению

1. При всех видах парциальных (простой и сложный парциальный, генерализованный) припадков

2. Генерализованные (тонико-клонические, тонические и клонические) припадки

3. Лечение аффективных состояний (маниакально-депрессивный психоз)

Побочные эффекты

1. Обычно хорошо переносится. В отдельных случаях бывают

2. Потеря аппетита, тошнота, редко – рвота

3. Головная боль

4. Атаксия

5. Сонливость

6. Нарушение аккомодации

7. Нарушение кроветворения – лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз

8. Гепатиты

9. Аритмии

10. Аллергические реакции

Противопоказания

1. Нарушение атрио-вентрикулярной проводимости

2. Поражения печени

3. Нарушение кроветворения

4. Порфирии

5. Абсансы

6. Миоклонические судороги

Вальпроевая кислота (Конвулекс, Ацедипрол, Депакин)

Механизм действия

1. Является ингибитором ГАМК-трансферазы

2. Снижает расщепление ГАМК и тем самым увеличивает её содержание

3. Тем самым усиливает тормозные влияния ГАМК-ергической системы

4. Снижает пороги возбудимости и уровень судорожной готовности моторных зон головного

мозга

Фармакокинетика

1. Препарат легко и полностью всасывается при приёме внутрь

2. Биодоступность ~ 100%

3. C_max – 2 часа; T_1/2 – 8 часов

4. Биотрансформации подвергается в печени

5. Выделяется в основном почками в виде конъюгатов и продуктов окисления

Показания к применению

1. Является противоэпилептическим средством широкого спектра действия

2. Назначают взрослым и детям при различных формах эпилепсии:

– различные формы генерализованных припадков – малых (абсансах), больших

(судорожных) и полиморфных

– при фокальных припадках – моторных, психомоторных и т.д.

3. Препарат наиболее эффективен при абсансах и височных псевдоабсансах

4. Препарат оказывает не только противоэпилептическое действие, но также улучшает

психическое состояние и настроение больных

5. У препарата выявлено также и транквилизирующее действие

Побочные эффекты

1. Тошнота, рвота, диарея

2. Боли в желудке

3. Анорексия или наоборот

4. Атаксия

5. Сонливость

6. Аллергические кожные реакции

7. При длительном применении возможно обратимое выпадение вопрос

8. Иногда препарат вызывает явления общего утомления и усталости. Это необходимо учитывать

при назначении его людям, выполняющим напряжённую физическую, умственную и

работу повышенной точности

9. Как правило, эти явления носят кратковременный характер и могут быть ослаблены или

устранены приёмом препарата во время еды, постепенным увеличением доз и применением

спазмолитиков

10. Редкими, но серьёзными побочными реакциями на препарат являются нарушение функций

печени, и поджелудочной железы; угнетение кроветворения (анемия, лейкопения,

тромбоцитопения); нарушение свёртываемости крови

Противопоказания

1. Нарушение функций печени

2. Нарушение функций поджелудочной железы

3. Первый триместр беременности

Ламотриджин

Блокирует натриевые каналы мембран нейронов, в том числе и пресинаптические

Это, в свою очередь, приводит к блокированию выделения глутамата

Средства лечения спастичности

I. Миорелаксанты центрального действия

А. Агонисты ГАМК

1. Баклофен (Лиоресал)

Б. Антагонисты возбуждающих аминокислот

2. Тизанидин (Сирдалуд)

В. Разных групп

3. Толперизон (Мидокалм)

Г. Бензодиазепины

4. Клоназепам (Антелепсин)

5. Диазепам (Сибазон, Седуксен, Реланиум)

6. Феназепам

II. Других групп

7. Дантролен (Дантриум) – Блокирует выброс ионов кальция из депо (ЭПР).

Используется при злокачественной гипертермии

1. Спастичность мышечная – это повышение тонуса мышц (больше в сгибателях рук и разгибателях ног), характеризующаяся неравномерностью их сопротивления в различные фазы пассивного движения.

2. Большое значение в развитии спастичности имеет повышение рефлекторной возбудимости сегментарного аппарата.

3. Это состояние поддерживается рефлекторно с участием вставочных нейронов спинного мозга и ствола.

4. Естественно, что вещества, которые снижают возбудимость системы вставочных нейронов и угнетают спинальные рефлексы, оказывают положительное действие при спастичности.

5. Миорелаксанты центрального действия в отличие от мышечных релаксантов периферического действия не вызывают тотального расслабления поперечно-полосатой мускулатуры, слабо угнетают произвольные движения и не выключают дыхание.

6. Последнее обстоятельство позволяет применять их у больных столбняком и при отравлении стрихнином и другими судорожными ядами без перевода на ИВЛ.

7. Мидокалму, тизанидину и баклофену присуще, также как и бензодиазепинам, седативное и снотворное действие.

Показания к применению:

1. Спастичность скелетных мышц различного происхождения

2. Интоксикация стрихнином

3. Столбняк (бензодиазепины в больших дозах)

4. Оперативные вмешательства на конечностях

— вправление вывихов

— репозиция отломков кости

— гипсование

— операции на органах брюшной полости под местной анестезией (бензодиазепины)

5. Болезненно-повышенный тонус скелетных мышц, часто сопровождающий заболевания опорно-двигательного аппарата

6. Невралгии

7. Некоторые гинекологические заболевания

Противопаркинсонические средства

I. Средства, улучшающие дофаминергическую передачу

1.1. Средства, повышающие синтез дофамина

1. Леводопа (в комбинациях)

1.2. Комбинированные препараты, содержащие ингибиторы периферической дофадекарбоксилазы

2. Наком (Синдопа) – (Леводопа + Карбидопа)

3. Мадопар – (Леводопа + Бенсеразид)

1.3. Центральные дофаминомиметики

А. Прямого действия

4. Бромокриптин (Парлодел)

5. Прамипексол (Мирапекс)

6. Пирибидил (Проноран)

7. Ропинирол (Реквип, Модутаб)

Б. Непрямого действия

8. Мидантан

1.4. Ингибиторы МАО-В

9. Селегинин=Депренил=Юмекс

10. Резагилин (Азилект)

1.5. Ингибиторы КОМТ

11. Толкапон (Тасмар)

12. Энтакапон (Комтан)

II. Центральные холиноблокаторы

13. Тригексифенидил (Циклодол)

14. Бипериден (Акинетон)

Этиология

В 1817 г. Д.Паркинсон описал заболевание пожилых людей, которое проявляется в виде

1. мышечной скованности (ригидности),

2. бедности движений,

3. нарушений двигательной функции – это “минус-симптомы”

А также в постоянном непроизвольном дрожании (треморе)

1. кистей рук

2. нижней челюсти

3. языка

4. головы – это ”плюс-симптомы”

Патогенез.

В основе болезни, по-видимому, лежит склероз мозговых артерий с повреждением функций экстрапирамидной системы (черного вещества и базальных ядер)

В дальнейшем подобная симптоматика была обнаружена у некоторых больных, перенесших:

— энцефалит

— травмы мозга

— инсульты и получили название паркинсонизма.

Сходную картину дает прием ряда лекарственных препаратов в процессе лечения психических заболеваний (аминазин, трифтазин, галоперидол) и гипертонической болезни (резерпин, метилдофа).

Установлено, что при паркинсонизме в экстрапирамидной системе резко снижено содержание дофамина и тем самым ослаблено его тормозное влияние на холинергические нейроны, участвующие в регуляции функции двигательных нейронов спинного мозга.

Расторможенные холинергические активирующие влияния, по-видимому, ответственны за развитие основных проявлений паркинсонизма (главным образом “плюс-симптомов”).

Фармакологические подходы к лечению паркинсонизма:

1. Улучшение тормозной дофаминергической передачи в экстрапирамидной системе за счет:

— восстановления фонда дофамина

— прямой активации дофаминовых рецепторов

— непрямой активации дофаминовых рецепторов

2. Блокада избыточной активности холинергических нейронов с помощью М-холинолитиков.

Средства, улучшающие дофаминергическую передачу

Средства, повышающие синтез дофамина

Леводопа

Препараты, устраняющие дефицит дофамина и улучшающие за счет этого дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе, являются основными при лечении паркинсонизма.

Леводопа (L-ДОФА) рассматривается как наиболее эффективное средство.

Механизм действия леводопы

Это вещество является естественным метаболитом – биохимическим предшественником дофамина, в отличие от которого лишено прямого фармакологического действия и хорошо проникает в мозг, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы нейронов (в которых этот фермент имеется)

превращается в дофамин, устраняя его дефицит.

Тем самым восстанавливается тормозная дофаминергическая передача в ядрах экстрапирамидной системы.

Побочные эффекты леводопы

Однако декарбоксилирование леводопы может происходить не только в ЦНС, но и в крови и в соматических тканях, в результате чего образуется дофамин, а в норадренергических структурах и норадреналин.

Они вызывают ряд нежелательных реакций, таких как:

— тахикардия

— нарушение сердечного ритма и т.д.

Для предупреждения этих побочных эффектов леводопу сочетают с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы – карбидопой (препараты “наком” и “синемет”) или бенсеразидом (препарат “мадопар”) в соотношении 10:1 или 4:1.

Ингибитор не проникает через ГЭБ и его эффект ограничивается периферией.

Комбинированные препараты дают значительно меньше осложнений, однако не исключают их полностью, т.к. образование дофамина и норадреналина активируется не только в экстрапирамидной системе, но и в других структурах мозга.

Вследствие этого могут иметь место осложнения уже центральной природы:

— рвота

— ортостатическая гипотония

— потеря аппетита

— бессонница

— иногда галлюцинации и др.

Принципы дозировки и терапии

Дозы леводоы, накома или мадопара индивидуальны

Их подбирают и удерживают на грани “максимально достижимый эффект – минимум осложнений“.

Короткие перерывы в лечении допустимы и целесообразны.

В целом достаточно высокий терапевтический эффект наблюдается у 70-80%% больных.

Длится он у большинства из них от 2 до5-7 лет, после чего постепенно утрачивается, несмотря на продолжающуюся терапию.

Препарат неэффективен при паркинсонизме, вызванном психотропными средствами, блокирующими дофаминовые рецепторы.

Препараты леводопы целесообразно сочетать со средствами, препятствующими разрушению дофамина, что позволяет уменьшить дозу леводопы, что в свою очередь важно для профилактики и борьбы с побочными эффектами.

Тормозят разрушение дофамина и тем самым удлиняют и усиливают эффект леводопы:

— толкапон=тасмар – ингибитор фермента КОМТ (катехол-орто-метил-трансферазы),

который превращает леводопу и дофамин в неактивные метаболиты;

— селегилин=юмекс – избирательный ингибитор фермента МАО-В (моноаминоксидазы типа В), разрушающей дофамин в ЦНС.

Центральные дофаминомиметики Прямого действия

В последние годы разработаны прямые активаторы дофаминовых рецепторов центрального действия, из которых чаще всего применяется бромокриптин.

Его можно комбинировать с леводопой, что позволяет уменьшить дозы обоих препаратов и выраженность побочных эффектов.

Бромокриптин дает выраженный лечебный эффект примерно у половины больных и в небольших дозах хорошо переносится.

Терапевтический эффект бромокриптина сохраняется дольше, чем у леводопы.

Бромокриптин

Общие моменты

1. Полусинтетическое производное алкалоида спорыньи эргокриптина

2. Специфический агонист дофаминовых рецепторов, преимущественно D₂-типа

3. Препарат активно влияет на кругооборот дофамина и норадреналина в ЦНС, уменьшает

выделение серотонина

4. В связи со стимулирующим влиянием на дофаминовые рецепторы гипоталамуса

бромокриптин оказывает характерное тормозное влияние на секрецию (но не на синтез!)

гормонов передней доли гипофиза, особенно пролактина и в меньшей степени соматотропина.

Эндогенный дофамин является физиологическим ингибитором секреции этих гормонов.

5. Тормозное влияние препарата на секрецию гормонов снимается блокаторами дофаминовых

рецепторов, например, аминазином.

Фармакологические эффекты

1. Рвотное действие

2. Снижение температуры тела

3. Гипотензивное действие (из-за влияния на ЦНС, симпатические нервные окончания и тонус

гладкой мускулатуры сосудов)

4. Снижает содержание в крови катехоламинов

5. Оказывает тормозное влияние на секрецию пролактина и соматотропина

6. Седативное действие

Фармакокинетика

1. При приёме внутрь быстро всасывается

2. Биодоступность ~ 30%

3. C_max – 2-3 часа

4. Выводится в основном через кишечник и лишь небольшое количество – с мочой

Показания к применению

1. Подавление лактации в послеродовом периоде

2. При галакторее

3. Акромегалия

4. Синдром Иценко-Кушинга

5. Доброкачественные заболевания молочных желёз и пролактиномы

6. Паркинсонизм

Побочные эффекты

1. В правильно подобранных дозах препарат обычно хорошо переносится

2. Тошнота, иногда рвота

3. Обстипация

4. Головная боль

5. Головокружение

6. Сонливость

7. Ортостатическая гипотензия

8. Нарушение периферического кровообращения

Противопоказания

1. Токсикозы беременных

2. Грудное вскармливание

3. Артериальная гипотензия

4. Недавно перенесённый инфаркт миокарда

5. Аритмии

6. Спастические состояния периферических сосудов

7. Заболевания ЖКТ

8. Психические нарушения

9. С осторожностью у лиц, профессия которых требует быстрой физической и психической

реакции

10. Нельзя принимать алкоголь и ингибиторы МАО (антидепрессанты), препараты угнетающие

ЦНС

Центральные дофаминомиметики Непрямого действия

Мидантан=Амантадин

Мидантан и глудантан по механизму своего действия относятся к центральным

дофаминомиметикам непрямого действия.

Применение этих препаратов также позволяет улучшить тормозную дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе при паркинсонизме.

Первоначально мидантан=амантадин был разработан как препарат профилактики гриппа. В дальнейшем выяснилось, что он:

— увеличивает выброс дофамина тормозными терминалями

— блокирует его обратный захват

— повышает чувствительность рецепторов воспринимающих нейронов к медиатору.

Таким образов, при той же продукции дофамина эффективность передачи растет.

Мидантан и глудантан оказываются эффективными у 50-60% больных

Число побочных эффектов значительно, вплоть до острого психоза и судорог при передозировке (глудантан менее токсичен), в связи с чем эти препараты обычно используют в комбинированной терапии паркинсонизма.

Назначают мидантан и глудантан обычно тем больным, которым противопоказана леводопа.

Центральные холиноблокаторы

Тригексифенидил (Циклодол), Бипериден (Акинетон)

Большая подгруппа противопаркинсонических средств.

Такой же терапевтический эффект принципиально можно получить от применения обычных М-холинолитиков, которые в недалеком прошлом и использовались при паркинсонизме.

Однако, число и выраженность побочных эффектов при этом очень велики:

— тахикардия

— сухость слизистых рта и глотки

— нарушение аккомодации

— повышение внутриглазного давления

— задержка мочеотделения

— запоры.

Центральные холинолитики во много раз слабее, чем атропин, действуют на периферические М-холинорецепторы.

Их действие характеризуется:

— уменьшением у больных ригидности мускулатуры

— увеличением объема и точности движений

— улучшением координации

— улучшением позы и речи

— влияние на тремор непостоянное, иногда он усиливается.

Для лечения паркинсонизма, вызванного применением психотропных средств, специально разработан холинолитик продленного действия – тремблекс. Внутримышечное введение его обеспечивает стабильный терапевтический эффект в течение 2-3 дней.

Следует иметь в виду, что избирательность действия рассматриваемых холинолитиков на ЦНС не абсолютная и при повышении дозировок возникают характерные периферические атропиноподобные эффекты.

Поэтому противопоказания к применению центральных холинолитиков такие же, как и для атропина.

Сравнение к экзамену

Что сравниваем	Карбамазепин	Этосуксимид	Вальпроат Na	Диазепам
Фарм. группа	Противосудорожные средства
Фарм. подгруппа	Пр. иминостильбена	Пр. сукцинимида (янтарной к-ты)	Пр. вальпроевой кислоты	Бензодиазепин
Механизм действия	1. Блокада потенциалзависимых Na-каналов 2. Взаимодействует с центральными аденозиновыми рецепторами	1. Блокада Ca-каналов Т-типа в таламических структурах→ снижение активности эпилептогенного очага	1. ↑ содержания ГАМК в ЦНС. Ингибирует ГАМК-трансферазу, активирует глутаматдекарбоксилазу 2. Блокада потенциалзависимых Na-каналов 3. Блокада Ca-каналов Т-типа	Агонист бензодиазепиновых рецепторов. Аллостерическая активация ГАМКА-рецепторов. Более частое открытие хлорных каналов→гиперполяризация мембраны→угнетение возбудимости моторных центров
Показания к применению при центральных нарушениях двигательных функций	1. Эпилепсия – при всех видах парциальных и генерализованных припадков 2. Аффективные расстройства 3. МДС 4. Невралгии 5. Гиперкинезы	Эпилепсия – малые припадки	Различные формы эпилепсии (малые припадки, генерализованные и парциальные припадки)	1. Купирование судорог 2. Спастичность
Побочные эффекты	1. Потеря аппетита, тошнота, рвота 2. Аллергия 3. Нарушение кроветворения 4. Психические расстройства	1. Тошнота, рвота 2. Головокружение, тревога, раздражительность 3. Угнетение кроветворения	1. Сонливость 2. Атаксия 3. Ухудшение памяти 4. Привыкание 5.Зависимость	Сонливость Атаксия Ухудшение памяти Привыкание Зависимость

Р Е Ц Е П Т У Р А – 16

1. Препарат выбора для купирования судорог

Rp.:Sol.Diazepam0,5%–2ml

D.t.d.N. 10inamp.

S. Внутривенно медленно 2-4 мл 0,5% раствора

(развести в 20-40 мл 40% раствора глюкозы)

2а. Препарат для лечения эпилепсии с большими припадками, без выраженного седативного

действия

Rp.:Tab.Carbamazepine0,1 (0,2)N. 40

D.S. Внутрь по 0,1 2-3 раза в день

Постепенно увеличивая дозу до 0,4 1-2 раза в день

2б. Препарат для лечения эпилепсии с большими припадками производное барбитуровой

кислоты

Rp.:Tab.Phenobarbital0,05 (0,1)N. 40

D.S. Внутрь по 0,05 – 0,15 2-3 раза в день во время еды, постепенно увеличивая дозу

до 0,4-1,2 в день

3. Препарат избирательного действия для предупреждения малых припадков эпилепсии

Rp.:Caps.Etosuximide0,25N. 40

D.S. Внутрь по 1-2 капсулы 1 раз в сутки во время еды

4. Препарат для лечения спастичности

Rp.:Tab.Diazepam0,005N. 20

D.S. Внутрь по ½ — 2 таблетки 1-2 раза в день

5а. Препарат для лечения паркинсонизма, повышающий синтез дофамина в ЦНС

Rp.:Tab.NakomN. 20

D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 1-2 таблетки 3 раза в день)

5б. Препарат для лечения паркинсонизма из группы холиноблокаторов

Rp.:Tab.Trihexyphenidyl0,001 (0,002; 0,005)N. 20

D.S. Внутрь по схеме (поддерживающая доза 0,005 – 0,01 1-2 в день)

6. Противоэпилептический препарат универсального действия, повышающий

содержание ГАМК в ЦНС

Rp.:Tab.Valproicacid0,3N. 40

D.S. Внутрь по 1-2 таблетки 2-3 раза в день

17