МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ
Учреждение образования
«ПОЛЕССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ»
БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
КАФЕДРА БИОТЕХНОЛОГИИ
Реферат
по дисциплине: «Ксенобиология»
на тему: «Снотворные средства»
Выполнил:
студент 4 курса 1241411 группы
дневной формы обучения Колесникович Марина Николаевна
Проверил:
ассистент Камельчук Янина Степановна
ПИНСК 2016
ОГЛАВЛЕНИЕ
| ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………………………………………. | |
| ГЛАВА 1 КЛАССИФИКАЦИЯ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ………………………. | |
| ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА БАРБИТУРАТОВ……………………………………. | |
| ГЛАВА 3 ВЛИЯНИЕ БАРБИТУРАТОВ НА ОРГАНИЗМ………………………….. | |
| ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………………………………… | |
| СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ…………………………………….. |
ВВЕДЕНИЕ
Снотворные средства (гипнотики) – фармакологические вещества различного химического строения, которые способствуют наступлению сна, нормализуют его глубину, фазность, длительность, предупреждают ночные пробуждения.
В больших дозах вызывают состояние наркоза. Эффект снотворных средств обусловлен угнетающим влиянием на деятельность разных отделов центральной нервной системы. К снотворным средствам относят различные по химическому строению вещества: производные барбитуровой кислоты и пиперидина, соединения алифатического ряда. Нормализации сна способствуют также лекарственные препараты из других фармакологических групп: седативные средства, транквилизаторы. Уменьшая эмоциональную возбудимость, снимая чувство напряжения и беспокойства, седативные средства и транквилизаторы облегчают наступление сна и углубляют его. Применяют снотворные средства при различных нарушениях сна. Вызываемый большинством снотворных средств сон существенно отличается от естественного, т. к. нарушается физиологическая смена его периодов (подавляются определённые фазы).
Так, барбитураты, облегчая засыпание, одновременно подавляют парадоксальную фазу сна; при длительном их приёме угнетение этой фазы наблюдается лишь в начале лечения. Отмена снотворного может вызвать резкое удлинение фазы парадоксального сна – усиливается ощущение бессонницы, беспокоят кошмарные сновидения [3].
ГЛАВА 1 КЛАССИФИКАЦИЯ СНОТВОРНЫХ СРЕДСТВ
Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.
А. Снотворные средства, производные бензодиазепина.
1. Нитразепам. По химическому строению и свойствам нитразепам близок к транквилизаторам группы бензодиазепина. Отличительной структурной особенностью нитразепама является наличие нитрогруппы NO2 в положении 7 бензодиазепинового ядра. Как и другие производные бензодиазепина, нитразепам оказывает транквилизирующее, анксиолитическое (противотревожное), миорелаксантное, противосудорожное действие, угнетает условные рефлексы, подавляет полисинаптические спинномозговые рефлексы. Отличительной особенностью является его выраженное снотворное действие. Под влиянием нитразепама увеличивается глубина и продолжительность сна. Сон обычно наступает через 20-45 мин. После приема препарата и длится 6-8 ч. Применяют нитразепам при нарушениях сна различного характера, а также при неврозах различного генеза и психопатиях с преобладанием тревоги. В комбинации с другими психотропными средствами препарат назначают больным шизофренией, маниакально-депрессивным психозом (в маниакальной и гипоманиакальной фазах), при некоторых органических поражениях ЦНС (травмы, расстройства мозгового кровообращения), а также для купирования абстинентного синдрома при хроническом алкоголизме [2].
2. Флунитразепам. Флунитразепам оказывает седативное, снотворное и противосудорожное действие. По структуре и действию близок к нитразепаму (содержит дополнительно атом фтора и группу СН3).Применяют внутрь и парентерально (внутримышечно или внутривенно).
3. Триазолам. Триазолам по строению близок к альпразоламу, отличается от него лишь наличием атома Сl при фенильном ядре в положении 6. По действию эти препараты различаются между собой. Триазолам обладает выраженным снотворным эффектом и в этом отношении близок к нитразепаму, в то время как альпразолам по спектру действия близок к транквилизаторам. По сравнению с нитразепамом триазолам действует в меньших дозах. Его эффективная доза 0,25-0,5 мг. Он быстро всасывается при приёме внутрь и относительно быстро выводится из организма. Период полувыведения составляет 1-3 ч. Действует триазолам менее продолжительно, чем нитразепам. Дневная сонливость и другие побочные явления менее выражены, чем при приёме нитразепама, однако при использовании триазолама необходимо соблюдать те же меры предосторожности, что и при применении нитразепама. Следует учитывать, что триазолам является относительно новым препаратом, в связи с чем нельзя допускать бесконтрольного его применения [4].
За рубежом в качестве снотворных средств применяются также некоторые другие производные бензодиазепина, близкие по структуре к бензодиазепиновым транквилизаторам: флуразепам, лоразепам, темазепам. Эти препараты близки по структуре и действию к нитразепаму (в молекуле флуразепама содержится атом фтора).
Различаются по скорости всасывания, длительности действия, эффективным дозам. Флуразепам всасывается быстро, но медленно выделяется; период полувыведения (вместе с активным метаболитом) составляет 50-100 ч. Эффективная снотворная доза 15-30 мг. Лоразепам всасывается медленнее, период полувыведения — 10-20 ч; доза — 2-4 мг. Темазепам всасывается медленно, период полувыведения 10-17 ч; доза 15-30 мг [5].
Б. Барбитураты.
1. Барбитал. Барбитал был первым барбитуратом, предложенным для применения в медицинской практике в качестве снотворного средства (в 1903 г.).
Он оказывает успокаивающее и снотворное действие, вызывает глубокий сон. В настоящее время он имеет ограниченное применение. Барбитал медленно расщепляется и выводится из организма. После 3-4 дней приёма рекомендуется делать перерыв на 1-2 дня. Побочные явления выражаются в общей слабости, разбитости, тошноте, рвоте, головной боли. Ранее барбитал часто назначали в сочетании с амидоперином, анальгином, бромидами; успокаивающее, снотворное действие при этом усиливается.
2. Барбитал-натрий. Барбитал-натрий – снотворное и успокаивающее средство, действующее благодаря легкой растворимости несколько быстрее, чем барбитал. Быстрее, чем барбитал выводится из организма; менее токсичен. Может применяться при бессоннице, нервном возбуждении, невралгиях, иногда как противорвотное и противосудорожное средство [10].
3. Эстимал. Эстимал по химическому строению отличается от барбамила (амитал-натрия) тем, что является не натриевой солью, а соответствующей кислотой (в положении 6 барбитурового цикла содержит О вместо ОNa).
В отличие от барбамила, эстимал в воде мало растворим. Всасывается медленнее и действует несколько более продолжительно, чем барбамил.
4. Этаминал-натрий. Этаминал-натрий оказывает снотворное, а в более высоких дозах наркотическое действие. Сон наступает относительно быстро (через 30-45 мин.), продолжается 5-6 ч. Можно применять ректально.
5. Циклобарбитал. Циклобарбитал – снотворное и успокаивающее средство. По химическому строению близок к фенобарбиталу, но вместо фенильного радикала при С содержит циклогексенильный, входящий также в молекулы гексенала. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. В организме относительно быстро расщепляется, главным образом в печени. При нарушении функции печени разрушение препарата замедляется. По фармакологическим свойствам близок к этаминал-натрию, но быстрее метаболизируется и выводится из организма, в связи с чем действует менее продолжительно и вызывает меньше побочных эффектов, чем другие барбитураты. После приёма циклобарбитала сон продолжается 5-6 ч [9].
В. Снотворные средства разных химических групп.
1. Бромизовал. Бромизовал очень мало растворим в воде (1:450), растворим в спирте (1:17).
Оказывает успокаивающее и умеренно снотворное действие. Хорошо переносится.
2. Метаквалон. Метаквалон мало растворим в воде и спирте. Успокаивающее и снотворное средство, оказывает также умеренное противосудорожное действие. Усиливает действие барбитуратов, анальгетиков, нейролептиков. Обладает противокашлевой активностью, усиливает действие кодеина. Быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта; расщепляется в печени почти полностью. По снотворному эффекту не уступает барбитуратам. Сон наступает через 15-30 мин. После приема внутрь и продолжается 6-8 ч. Препарат обычно хорошо переносится. В редких случаях наблюдается рвота и др. диспепсические явления [13].
3. Зопиклон. Зопиклон – снотворное средство средней продолжительности действия. Сон наступает обычно через полчаса после приёма, длится 6-8 ч. Механизм действия связан с активизацией ГАМКергических процессов, так как препарат связывается с ГАМКергическими рецепторами мозга. Возможные побочные явления: горечь во рту, иногда тошнота, рвота, аллергические реакции.
4. Геминейрин. Геминейрин по химической структуре может рассматриваться как часть молекулы тиамина (витамина В1), но витаминными свойствами не обладает, а оказывает седативное, снотворное и противосудорожное действие. Применяется при нарушениях сна, эпилептическом статусе, эклампсии и пред эклампсических состояниях, при состоянии острого возбуждения, также для обезболивания родов. Является эффективным средством лечения абстинентного синдрома при алкоголизме. Назначают внутрь и внутривенно. При приёме внутрь в виде капсул всасывается быстрее и действует активнее, чем при приёме в форме таблеток [6].
В последние годы существенно изменилось отношение к разным снотворным средствам. Барбитураты, бывшие долгое время основными препаратами этой группы, стали терять свое ведущее значение.
Стали широко применяться препараты бензодиазепинового ряда – нитразепам и другие родственные по структуре и действию транквилизаторы, а также препараты других химических групп.
Существующие в настоящее время снотворные средства группы бензодиазепина имеют в определённой степени преимущества по сравнению с барбитуратами. Они лучше переносятся, однако ни по характеру вызываемого сна, ни по побочным эффектам они полностью также не отвечают «физиологическим требованиям». В группу барбитуратов входят производные барбитуровой кислоты (сама барбитуровая кислота снотворным действием не обладает), такие снотворные, как веронал, нембутал, циклобарбитал и т.д. В эту же группу попадают пришедшие на смену барбитуратам бензодиазепины – это такие снотворные, как нитразепам, флюнитразепам, диазепам и т. д [4].
Несмотря на безобидное название и такое же предназначение, эти вещества чрезвычайно опасны.
Дело в том, что снотворные угнетают дыхание, и этот эффект во много раз усиливается при совместном приеме с алкоголем или опиатами. Эйфории эти вещества не вызывают, человек попросту засыпает, однако привыкание к снотворному эффекту развивается чрезвычайно быстро и в степени большей, чем у опиатов. Ломки от барбитуратов переносятся гораздо тяжелее опиатных ломок, нередок летальный исход. У лиц со сформировавшейся зависимостью отмечается беспокойство, переходящее в явное возбуждение, вегетососудистая дистония, нередко возникают судороги. При длительном применении эти лекарства могут сделать человека действительно ненормальным. Развивается паранойя, различные фобии (например, человек боится ездить в общественном транспорте и т.д.), вырабатываются навязчивые схемы поведения. Бензодиазепамы к тому же ослабляют сдерживающие факторы и самоконтроль, а это уже прямая угроза жизни, погибнуть в таком случае можно и просто при переходе улицы. Снотворные, по всей видимости, являются последней ступенькой лестницы вниз. Человек, постоянно употребляющий снотворные, идет по пути саморазрушения. Тот факт, что героинщики с презрением относятся к потребителям снотворных, говорит о многом [6].
Все транквилизаторы группы бензодиазепина оказывают в той или иной степени седативное действие и способствуют наступлению сна. По интенсивности отдельных сторон действия (седативного, противотревожного, миорелаксатного и др.) разные препараты этой группы различаются между собой. К средствам, оказывающим наиболее выраженное снотворное действие, относятся нитрозепам и некоторые новые препараты (триазолам. флуразепам, темазепам и др.).
По механизму действия снотворные бензодиазепины в основном сходны с транквилизаторами этого ряда. Механизм действия бензодиазепинов следующий. Все они связываются со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами. В последнее время эти рецепторы подразделяют на две подгруппы: Бз-1 и Бз-2. Полагают, что снотворное действие обусловлено более сильным связыванием соединений с Бз-1-рецепторами. Связывание с бензодиазепиновыми рецепторами сопровождается активацией ГАМК-рецепторов, что приводит к ингибированию активности клеток ЦНС. Основное значение для снотворного эффекта имеет угнетение активности клеток ретикулярной активирующей системы ствола мозга [12].
ГЛАВА 2 ХАРАКТЕРИСТИКА БАРБИТУРАТОВ
Барбитураты (лат. barbiturate) – производные барбитуровой кислоты. Замещение атомов водорода различными радикалами в положении C5 влияет на гипнотическую мощность и противосудорожное действие. Например, длинная разветвленная цепь обеспечивает большую мощность, чем короткая неразветвленная. Фениловая группа обеспечивает противосудорожный эффект фенобарбитала, в то время как метиловая в метогекситале не оказывает такого влияния. Замещение атома кислорода в положении C2 атомом серы превращает оксибарбитураты в тиобарбитураты, что улучшает их растворимость в жирах. В результате фармакологический эффект тиопентала и тиамилала более мощный, быстрый и кратковременный по сравнению с эффектом пентобарбитала и секобарбитала. Кратковременность действия метогекситала обеспечивается метиловой группой в положении N1. Натриевые соли барбитуратов водорастворимы, но имеют выраженную щелочную реакцию (у 2,5 % раствора тиопентала рН > 10) и относительно нестабильны (срок хранения 2,5 % раствора тиопентала составляет 2 недели) [10].
Барбитураты угнетают ретикулярную активирующую систему – разветвленную полисинаптическую сеть нейронов и регуляторных центров ствола мозга. Ретикулярная активирующая система оказывает влияние на многие жизненно важные функции, в том числе и на сознание. В клинических концентрациях барбитураты в большей степени влияют на функцию синапсов, а не на аксо-нальное проведение. Барбитураты подавляют эффекты возбуждающих нейротрансмиттеров (например, ацетилхолина) и стимулируют эффекты ингибирующих нейротрансмиттеров (например, гамма-аминомасляной кислоты).
Специфические механизмы включают влияние на выделение нейротрансмиттера (пресинаптическое) и стереоселективное взаимодействие с рецепторами (постсинаптическое) [7].
Барбитураты могут употребляться по-разному: внутривенно, внутримышечно, перорально, ректально. Соответствующие лекарственные формы препаратов могут встречаться в виде капсул, таблеток, жидкостей, свечей. Наиболее опасный способ применения инъекционный [1].
После приема снотворного средства три основных процесса вовлечены в изменения его уровня в плазме крови. Это всасывание из тонкого кишечника, распределение в тканях и выделение. Указанные процессы протекают одновременно, но каждый из них оказывает определенное влияние на продолжительность действия лекарства.
Всасывание — процесс поступления лекарственного средства из места введения в кровь происходит у снотворных средств в основном в тонком кишечнике. Этот процесс зависит от многих факторов, в том числе функционального состояния слизистой оболочки кишечника, его моторики и рН среды, количественной и качественной характеристики содержимого кишечника, сопутствующих лекарственных средств, а также собственных свойств препарата и технологии его изготовления (например, капсулы абсорбируются медленнее, чем таблетки).
Барбитураты хорошо всасываются в желудке и тонком кишечнике. При употреблении в терапевтических дозах их сывороточная концентрация обычно достигает максимума через 1-4 часа [9].
Считается, что для взрослого летальная доза барбитуратов длительного действия – таких как барбитал и фенобарбитал, около 4,0-5,0 г. Для коротко действующих этаминалнатрия, барбамила — от 2,3 до 3,0 г. Однако, это во многом зависит от индивидуальной чувствительности к барбитуратам, в отдельных случаях смерть может наступить после приема 1,0-2,0 г барбитала. Наиболее опасно применять барбитураты для лечения детей: 12 таблетки обычной снотворной дозы для взрослого могут вызвать у ребенка тяжелое или даже смертельное отравление.
После приема барбитураты начинают действовать через 15-40 минут. Продолжительность действия зависит от типа вещества, и длится в общей сложности от 6-ти до 12-ти часов. Эффект от барбитуратов во многом схож с действием алкоголя: небольшие дозы успокаивают и способствуют расслаблению мышц; большие дозы могут вызвать нетвердую походку, невнятную речь, замедление рефлексов. Значительные дозы могут привести к коме или летальному исходу. Механизм действия препаратов данного класса основан на подавлении центральной нервной системы. В отличие от опиатов, барбитураты не вызывают ярко выраженной эйфории. Зато они вызывают очень глубокий псевдоздоровый сон, который напоминает крепкий сон младенца. Собственно, этот эффект и заставляет пациентов снова и снова принимать такие препараты. Считается, что барбитураты вызывают «черное и пустое забвение», и к их применению наиболее склонны люди с низкой самооценкой и суицидальными наклонностями.
Метаболизм барбитала замедляют ингибиторы МАО, а амфетамин замедляет абсорбцию. Барбитал способен усиливать эффекты ГАМК, является индуктором микросомальных ферментов печени: снижает концентрацию в крови, эффективность, выраженность побочных эффектов антибиотиков, сульфаниламидных лекарственных средств, ПАСК, гризеофульвина, ГКС и МКС, диуретиков, сердечных гликозидов, парацетамола, циклоспорина, дакарбазина, левотироксина, хинидина; лекарственных средств для общей анестезии, подвергающихся печеночному метаболизму; непрямых антикоагулянтов, карбамазепина, трициклических антидепрессантов, аскорбиновой кислоты, эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов, циклофосфамида, дизопирамида, вальпроевой кислоты, доксициклина, фенопрофена, гуанетидина, мексилетина, фенилбутазона, витамина D, кофеина, теофиллина, аминофиллина, окстрифиллина. Метамизол и бромиды усиливают седативное, снотворное и анальгезирующее действие. При одновременном применении барбитала с антидепрессантами, анксиолитическим лекарственными средствами (транквилизаторами), этанолом повышается активность и токсичность всех лекарственных средств; при сочетании с аналептиками и психостимуляторами – ослабление эффектов. Атропин, экстракт красавки, декстроза, тиамин и никотиновая кислота уменьшают снотворное действие. Галоперидол может непредсказуемо изменять силу и выраженность эпилептических припадков; др. антипсихотические лекарственные средства снижают силу припадков [10].
Снотворные средства в организме распределяются в хорошо васкуляризированных тканях, таких как сердце, легкие и печень, а также в периферических отделах с меньшим кровоснабжением (например, мышечная система).
Мозг является хорошо васкуляризированным органом и практически все снотворные препараты легко проникают через гематоэнцефалический барьер.
Липофильность снотворных средств влияет на скорость наступления гипнотического действия, а также на стойкость эффекта после однократного приема препарата. Липофильные соединения легче распределяются в периферических тканях (прежде всего в жировой), что объясняет достаточно быстрое снижение их центральных эффектов.
Большинство снотворных средств подвергается в организме биотрансформации, в которой принимают участие многие ферменты (главным образом микросомальные ферменты печени).
Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные (известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени подвергаются обратному захвату в почечных канальцах) [2].
Биотрансформация барбитуратов обеспечивается окислением в печени до неактивных водорастворимых метаболитов. Вследствие высокой печеночной экстракции печеночный клиренс метогекситала в 3-4 раза превышает таковой для тиопентала и тиамилала. Хотя перераспределение обеспечивает пробуждение через одинаковый промежуток после однократного введения любого из этих трех жирорастворимых барбитуратов, полное восстановление психомоторных функций быстрее происходит при использовании метогекситала, метаболизм которого протекает интенсивнее.
Значительная степень связывания с белками затрудняет проникновение барбитуратов через гломерулярный фильтр, тогда как высокая жирорастворимость увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах. За исключением препаратов, меньше связанных с белками и слабее растворимых в жирах (например, фенобарбитал), почки выделяют только водорастворимые конечные продукты печеночного метаболизма. Метогекситал выводится с фекалиями.
В период лактации препараты выделяются молочными железами, попадают в организм ребенка, оказывая на него неблагоприятное воздействие.
Одним из распространенных фармакокинетических параметров является период полувыведения (Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме крови снижается на 50 %.
Аккумуляция препарата и последующая способность вызывать пролонгированную эффективность и дневной седативный эффект определяются прежде всего показателем периода его полувыведения. На скорость выведения снотворного средства влияет наличие у препарата активных метаболитов и уровень их элиминации. В зависимости от показателя полувыведения снотворные средства подразделяются на короткодействующие – со средним уровнем полувыведения менее 6 ч; среднедействующие – со средним уровнем полувыведения от 6 до 12 ч и длительно действующие – со средним уровнем полувыведения более 12 ч [6].
У препаратов с длительным периодом полувыведения признаки синдрома отмены протекают менее остро: концентрация в крови уменьшается достаточно медленно, что и позволяет организму адаптироваться к сниженному количеству лекарственного средства.
Если период полувыведения снотворного средства и его активных метаболитов короткий, то наблюдается минимальная кумуляция препарата, а следовательно, отсутствует эффект последействия. Таким образом, у такого препарата существует наименьшая возможность вызывать дневную сонливость и уменьшение работоспособности, однако повышается возможность развития ранней утренней инсомнии, дневной тревоги в период применения препарата, а также ребаунд инсомнии и ребаунд тревоги после отмены препарата.
Действие однократной дозы снотворного средства с длительным периодом полувыведения часто прекращается вследствие перераспределения его в те ткани, в которых оно неактивно, например в жировую, и не зависит от метаболизма и элиминации. В связи с этим, несмотря на длительный период полувыведения, эффект последействия отсутствует. При регулярном приеме этого препарата перед сном он кумулирует до тех пор, пока не будет достигнуто состояние стабильного равновесия концентрации в крови. При этом эффект последействия становится достаточно выраженным. Таким образом, период полувыведения служит важным (но не единственным) показателем, определяющим продолжительность действия препарата [12].
Исходя из изложенного выше, снотворные средства с коротким периодом полувыведения чаще всего используются для терапии собственно расстройств сна, тогда как препараты и их активные метаболиты с длительным периодом полувыведения применяются при необходимости добиться не только нормализации сна, но и транквилизирующего и седативного эффектов, например, при тревожных состояниях.
ГЛАВА 3 ВЛИЯНИЕ БАРБИТУРАТОВ НА ОРГАНИЗМ
Барбитураты способны оказывать значительное воздействие на работу систем внутренних органов.
А. Сердечно-сосудистая система. Индукционные дозы барбитуратов вызывают снижение артериального давления и увеличение ЧСС. Угнетение сосудодвигательного центра продолговатого мозга вызывает расширение ёмкостных периферических сосудов, что приводит к депонированию крови и снижает венозный возврат к правому предсердию. Тахикардия обусловлена центральной стимуляцией блуждающего нерва. Барорецепторные механизмы компенсаторно увеличивают ЧСС и сократимость миокарда, что нередко позволяет поддержать сердечный выброс. Активация симпатической нервной системы вызывает сужение сосудов, что увеличивает ОПСС. В отсутствие полноценных барорефлексов (например, при гиповолемии, сердечной недостаточности, при использовании β-адреноблокаторов) сердечный выброс и артериальное давление могут катастрофически снизиться вследствие некомпенсированного депонирования крови и выраженной депрессии миокарда. Нелеченная или плохо леченная артериальная гипертония значительно повышает риск скачков артериального давления во время индукции анестезии. Таким образом, влияние барбитуратов на кровообращение значительно варьируется в зависимости от объема циркулирующей крови, исходного тонуса вегетативной нервной системы и заболеваний сердечно-сосудистой системы. Медленное введение препарата и полноценная нагрузка жидкостью перед операцией в большинстве случаев ослабляют неблагоприятные реакции кровообращения [11].
Б. Система дыхания. Барбитураты угнетают дыхательный центр продолговатого мозга, что подавляет компенсаторные реакции вентиляции на гипоксию и гиперкапнию. Индукционная доза барбитурата вызывает апноэ. Во время пробуждения дыхательный объем и частота дыхания остаются сниженными. Барбитураты не полностью угнетают ноцицептивные рефлексы с дыхательных путей, манипуляции на которых могут вызвать бронхоспазм при бронхиальной астме или ларингоспазм при поверхностной анестезии. После применения метогекситала частота развития ларингоспазма и икоты выше, чем после использования тиопентала [9].
В. Центральная нервная система. Барбитураты вызывают сужение сосудов головного мозга, что снижает мозговой кровоток и внутричерепное давление. Внутричерепное давление снижается сильнее, чем артериальное, поэтому церебральное перфузионное давление (ЦПД) обычно повышается (внутричерепное давление).
Снижение мозгового кровотока не носит угрожающего характера, потому что барбитураты вызывают еще более значительное уменьшение потребления кислорода головным мозгом (до 50 % от физиологических значений).
Изменения функциональной активности мозга и потребления кислорода отражаются на ЭЭГ, на которой прослеживается эволюция от низковольтажной быстрой активности после введения низких доз до высоковольтажной медленной активности и «биоэлектрического молчания» после введения очень высоких доз. Уменьшение потребления кислорода головным мозгом под воздействием барбитуратов обеспечивает некоторую степень защиты мозга от преходящей очаговой ишемии (например, при эмболии мозговой артерии), но не от глобальной ишемии (например, при остановке кровообращения).
Доза барбитуратов, позволяющая добиться депрессии ЭЭГ, замедляет пробуждение, вызывает необходимость в продленной ИВЛ и в инотропной поддержке.
Степень угнетения ЦНС под воздействием барбитуратов в зависимости от дозы варьируется от легкой седации до утраты сознания. В отличие от наркотиков барбитураты не способны селективно воздействовать на восприятие боли. Более того, барбитураты иногда дают антианалгетический эффект, снижая болевой порог. В некоторых случаях при использовании низких доз возникают возбуждение и дезориентация, что может вызвать вполне понятную растерянность анестезиолога, ожидавшего седативного эффекта. Барбитураты не вызывают миорелаксации, а некоторые из них индуцируют непроизвольные сокращения скелетных мышц (например, метогекситал) [13].
Г. Почки. Барбитураты снижают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации пропорционально уменьшению артериального давления.
Д. Печень. Печеночный кровоток снижается. Хроническое употребление барбитуратов оказывает двоякое действие на биотрансформацию в печени. Индукция печеночных ферментов, обусловленная барбитуратами, стимулирует метаболизм одних лекарственных средств (например, дигоксина), в то время как влияние на цитохром Р450 препятствует биотрансформации других (например, трициклических антидепрессантов).
Индукция синтетазы аминолевуленовой кислоты стимулирует образование порфирина (промежуточного метаболита в синтезе гема), что у лиц группы риска может спровоцировать приступ острой интермиттирующей порфирии или смешанной порфирии.
E. Иммунная система. Анафилактические и анафилактоидные реакции возникают редко. In vitro тиобарбитураты высвобождают гистамин из тучных клеток, тогда как оксибарбитураты этого не делают. Поэтому при бронхиальной астме и аллергии некоторые анестезиологи предпочитают использовать метогекситал, а не тиопентал или тиамилал [12].
Таким образом, вследствие длительного применения барбитуратов у человека может развиться привыкание к ним, психологическая и физическая зависимость, а также у человека могут возникнуть серьёзные токсические побочные эффекты, а передозировка этих лекарств вообще может привести к смертельному исходу.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Снотворные средства вызывают сон, близкий к физиологическому, ускоряют его наступление, нормализуют глубину и длительность. Они относятся к препаратам, угнетающим центральную нервную систему, по характеру близки к наркозным средствам, но менее активны, вводят их в основном внутрь, и эффект развивается медленно. В малых дозах снотворные действуют успокаивающе, в средних дают снотворный эффект, а в больших — наркозный и могут вызвать паралич дыхательного центра. Снотворное средство должно быть безопасным для больных, не снижать память, не угнетать дыхания, не вызывать привыкания, физической и психической зависимости [8].
Барбитураты плохо растворимы в воде, хорошо растворяются их натриевые соли. Механизм угнетающего действия на центральную нервную систему связан с их влиянием на барбитуратные рецепторы, входящие в комплекс ГАМК-рецептора (барбитурат-бензодиазепин-ГАМК-рецепторный комплекс).
Стимуляция барбитуратных рецепторов повышает чувствительность ГАМК-рецепторов к действию синаптической γ-аминомасляной кислоты, являющейся основным тормозным нейромедиатором, что приводит к угнетению синаптической передачи в различных отделах центральной нервной системы. Основным недостатком барбитуратов является подавление быстрой фазы сна и, следовательно, нарушение его нормальной структуры [5].
Барбитураты занимают одно из первых мест среди средств, вызывающих медикаментозные отравления. Острое отравление характеризуется угнетением центральной нервной системы: сонливость, снижение температуры тела, рефлексов, угнетение дыхания и сердечно-сосудистой системы, падение артериального давления, расслабление сфинктеров (в результате непроизвольное мочеиспускание, дефекация), могут возникнуть гипоксия, ацидоз, сужение, а при выраженной гипоксии – расширение зрачков.