АНТИДЕПРЕССАНТЫ 3

метки: Антидепрессант, Влияние, Депрессия, Норадреналин, Рецептор, Серотонин, Тимолептическое, Назначать

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией. Депрессией страдает 3-6% населения, риск заболевания в течение жизни составляет 20-30%. Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2% — нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты — изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957 г.) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты — необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индопан, ниаламид).

В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина. предложенного первоначально в качестве нейролептика. Сегодня антидепрессанты — один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств.

Колебания настроения бывают в жизни любого человека, но с исчезновением причины или вследствие самоконтроля эти колебания сглаживаются. Если внешние причины были слишком значительны или продолжались длительно, либо человек имеет неустойчивую психику, постоянно подавленное настроение приводит к депрессии.

Различают эндогенную и реактивную депрессии. Эндогенная депрессия наблюдается при маниакально-депрессивном психозе, нейро-инфекциях, инволюционных расстройствах. Реактивная депрессия возникает при тяжелой психической травме вследствие неудач в семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей, а также при умственном переутомлении, злоупотреблении нейролептиками, транквилизаторами, хроническом алкоголизме, тяжелых соматических заболеваниях (сахарный диабет, другие эндокринные нарушений, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, злокачественная опухоль).

Для астено-депрессивного синдрома характерны тоска, ангедония (невозможность получать удовольствие), чувство безысходности, потеря интереса к жизни, неверие в свои силы, пониженная самооценка и чувство жалости к себе, суицидальные мысли и попытки в сочетании с апатией, инертностью, умственной и физической истощаемостью.

Как справиться с депрессией?

... должном подходе к вопросу это вполне осуществимо. Иногда люди пытаются самостоятельно приобретать антидепрессанты, не посоветовавшись предварительно с врачом. Этого делать не стоит, иначе ситуация будет ... Например, повышенной тревожностью, склонностью к употреблению алкоголя, и т.д. При астенической депрессии человек чувствует себя ослабленным, у него нет сил для активной деятельности. Порой ...

Тревожно-депрессивный синдром проявляется теми же депрессивными нарушениями, но на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, страха, тревоги, злобы.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов — серотонина и норадреналина,

Антадепрессаюы повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональньш захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь — норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, ослабляет агрессивность, обсес-сии, фобии, снижает восприятие боли. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для познавательной деятельности.

Ингибиторы нейронального захвата. Неизбирательные блокаторы захвата моноаминов. Трициклические антндепрессанты
Третичные амины.
Имипрамин (имгаин, мелипрамин) Доксегаш (синекван) Кломипрамин (анафранил, гидифен) Опипрамол (инсидон, прамолан) Амитртилин (амизол, триптизол) Азафен	Серотонин Норадерналин
Вторичные амины.
Дезипрамин (петилил)	Норадеранлин
Тетрациклические антидепрессанты
Мапротнлнн (людиомил) Миансерин (леривон, миансан)	Норадреналин Норадреналин, серотонин
Избирательные блокаторы захвата серотонина.
Милнаципран (иксел) Пароксетин (паксил) Сертралин Флувоксамин (феварин) Флуоксетин (деггрекс, прозак) Циталопрам (ципрамил)	Серотонин
Ингибиторы мои о» ми оке ид азы Необратимые ингибиторы
Ниаламвд (ннамид, каждая)	Серогонин, дофамин, Норадреналин
Обратимые ингибиторы
Бефол Инказан Моклобемид (аурорикс) Пиразидол (пириндол)	Серотонин Норадреналин
Атипичные антидепрессанты
Тианептин (коаксил) Тразодон Миртазапин (ремерон)	Серотонин Серотонин Серотонин, Норадреналин

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонинз и норадреналина через лресинаптическую мембрану, либо избирательно подавляют транспорт серотонина.

Неизбирательные блокаторы нейронального захвата

Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.

Трициклические антидспрессанты являются производными дибензазепина или дибензоциклогептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически замещен на этиленовый мостик. К азоту дибензазепина присоединена боковая аминоалкилъная цепь. Первый представитель этой группы — имипрамин стал родоначальником новых препаратов. Вторичный амин дезипрамип образуется в результате деметилирования имипрамина. Кломипрамин отличается от имипрамина налившем в гетероцикле атома хлора, опипрамол — присутствием в I боковой цепи оксиэтилтпшеразиновой группы (такой же, как у нейролептика фторфеназина).

Производные дибензоциклогептадиена (амитрнптилин) близки по химическому строению нейролептикам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и малротилина боковая аминоакильная цепь присоединена двойной связью к углероду. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.

Ингибиторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимолептическое влияние (грен. (thyms — душа, настроение, lepticos — способный воспринимать).

У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели, исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимолептическое действие наступает через 10-15 дней курсового приема антидепрессантов.

Тимолептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Оставшиеся в синоптической щели медиаторы возбуждают соответствующие рецепторы. Под влиянием трициклических антидепрессантов возрастает чувствительность постеинаптических а_гадренорецепторов и 5-НТ1А~рецепторов серотонина, происходит десенситизация р-адренорецепторов, снижается количество ГАМК_А-рецепторов. Тетрациклический антидепрессант мапротилин преимущественно тормозит нейронадьный захват норадреналина.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов — психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики, восстановление мотиваций, инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5-7 дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейроналъного захвата норадреналина.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и пресинаптических а₂-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и лротиворвотным действием. В развитии анальгезии участвуют антиноцепривные серотонинергические и адренергические системы мозга. Антидепрессанты используют в течение 6 недель при хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в спине).

ИМИПРАМИН оказывает тимолептический и регулирующий эффекты. При астенодепрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме преобладают противо-тревожное н седативное влияние. Наиболее эффективен при эндогенной и реактивной депрессиях в сочетании с астенией. Назначают в первой половине дня в связи с опасностью развития бессонницы.

АМИТРИПТИЛИН представляет собой тимолептик с седативными свойствами, показан больным эндогенным тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецепторы в ЦНС и периферических холинергических синапсах. Амигриптилин назначают перед сном.

АЗАФЕН близок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных эндогенной и реактивной депрессией независимо от сопутствующего синдрома (астения, тревога).

Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИН обладает тимолептическим. противотревожиым, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы, а-адренореаеиторы и Ну-рецепторы гистамнна. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.

Антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамииа составляет 22-77%, амитриптилина — 30-60%. Максимальная концентрация в крови создается через 2-8 часов. Средства со свойствами М-холиноблокаторов поступают в кровь медленнее из-за нарушения эвакуаторной функции желудка и замедления перистальтики кишечника. Больным депрессией, страдающим от анорексии, антидепрсссанты вводят в мышцы. Они в значительной степени (85-95%) связываются с белками крови, концентрация препаратов отличается у отдельных больных в 10-30 раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимолептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются метилированию с последующим допол­нительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина, амшриптилина, доксепина обладают тимолептическим действием, элиминируются медленнее . исходных препаратов. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет ‘7-10 дней. Биотрансформация и экскреция быстрее происходят у детей, замедлены у людей старше 60 лет.

Побочные эффекты неизбирательных ингибиторов нейроналъного захвата:

• Нарушения со стороны ЦНС — головная боль, беспокойство, тревога, спутанность

сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор,

парестезия;

• Кардиотоксичность — ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия (антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца);

• Ортостатическая гипотензия (блокируют периферические а1-адренорецепторы);

• Периферическое М-холиноблокирующее действие ~ сухость во рту, повышение внутриглазного давления, угнетение перистальтики кишечника, расслабление мочевого пузыря (парадоксально повышается потоотделение).

Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать а гранул оцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен блокадой Н — рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повышению агатетита. У мужчин установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и мапротилин могут вызывать клонико-тонические судороги и паркинсонизм.

Побочные эффекты встречаются у 5% молодых больных и у 30% пожилых. Пожилые люди чаще, страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматической патологией переносят антидепрсссанты хуже, чем больные эндогенной депрессией. Дозы антидепрессантов в терапевтической клинике в 2-3 раза ниже, темпы их роста и последующей отмены медленные и постепенные.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превышает 1000 мг, его летальная доза составляет около 2000 мг. Для детей летальная доза имипрамина — 250 мг. Отравление антидепресантами протекает в виде двух стадий», кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Наблюдаются угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады М-холинорецепторов (расширение зрачков, тахикардия, аритмия, торможение перистальтики кишечника, задержка мочи).

Кома продолжается 1-3 дня, затем может наступать повторный делирии. Для неотложной терапии используют гемосорбцию, промывание желудка с углем активироваюгым. Вливают в вену натрия гидрокарбонат, чтобы повысить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина. При аритмии назначают в-адреноблокаторы и дифенин. Судороги, миоклонус и дистонию купируют введением сибазона и натрия оксибутирата.

Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопоказаны при эпилепсии, аритмии, сердечной блокаде, миокардите, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании. Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания.

Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина

В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный захват серотонина без существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким средствам относят флуоксетин, флувоксамин, сертралин и др.

ФЛУВОКСАМИН и ФЛУОКСЕТИН оказывают тимолептическое, противотревожное и слабое седативное действие. СЕРТРАЛИН обладает избирательным тимолептическим влиянием.

Антидепрессанты этой группы образуют активные М- де метилированные метаболиты. Период полуэлиминации флувоксамина составляет 48-72 часа, флуоксетина -50 часов, сертралина — 22-36 часов. Продукты их биотрансформации выводятся медленнее. Фармакокинетика не изменяется в пожилом возрасте.

Ингибиторы захвата серогонина применяют при эндогенной и реактивной депрессиях. Они не нарушают деятельность сердечно-сосудистой системы, ке блокируют М-холинорецепторы. Флувоксамин вызывает сонливость, чувство тревоги, тремор, анорексию, запор. Побочное действие флуоксетина — головокружение, расс1ройства сна, акатизия, снижение аппетита, сертралина — головокружение, бессонница, диспепсия.

ИНГИБИТОРЫ МАО

Известно 2 изофермента МАО. МАО типа А осуществляет окислительное дезаминироъание серотонина, норадреналина и адреналина. Изофермент МАО В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов — дофамин, тирамин и триптамин.

МАО А функционирует в нервной ткани, слтоистой оболочке кишечника и печени. Изофермент пищеварительного тракта окисляет тирамин, фенилаланин и тирозин пищи. Активность МАО В определяется исключительно в ЦНС.

Антидепрессанты — ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактива-цию серотонина и норадреналина, вызывают накопление этих нейро-медиаторов и потенцируют их возбуждающее влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают ИМАО с необратимым и обратимым действием.

Л!АО с необратимым действием

В настоящее время применяют единственное средство этой группы ИМАО -производное гидразина НИАЛАМИД. Он необратимо окисляет флавиновую простетическуто группу МАО типов А и В. Ниаламид уменьшает тоску, подавленность, пессимизм, суицидальные мысли, возбуждает психомоторику. Антидепрессивный эффект наступает через 7-10 дней курсовой терапии. Возможны переход депрессии в манию, появление бессонницы, страха, галлюцинаций, бреда, тремора.

Ниаламлд применяют для терапии больных эндогенной и реактивной депрессией с астеническим синдромом.

Среди побочных эффектов ниаламида наибольшую известность получил «сырный криз» (тираминовый синдром) — артериальная гипертензия, тахикардия, аритмия, инфаркт миокарда, гипертермия при питании продуктами, богатыми тирамином (сыр, брынза, бобовые, бананы, копченности, сельдь, печень цыпленка, чай. кофе, пиво, вино).

В норме тирамин, поступающий с пищей и образуемый кишечной микрофлорой, инактивируется под влиянием МАО кишечника и печени. При ингибировании МАО тирамин поступает в системный кровоток и действует как адреномиметик. Лечение «сырного криза» проводят с помощью пто-тснзивных средств фентоламина, нифедипина.

Вне приема тирамиисодержащих продуктов ниаламид может вызывать ортостатическую гипотензию.

При остром отравленим ниаламидом возникают делирий, усиление рефлексов, судороги, гипертермия, артериальная гипертензия или падение АД. Ниаламид как вещество с гидразиновой группой нарушает превращение витамина Вg в коферментную форму пиридоксальфосфат. Это опасно развитием периферической нейропатии и токсического гепатита.

Ниаламид противопоказан при сердечной, почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, ажитиро ванных состояниях; беременности, грудном вскармливании.

И МАО с обратимым, действием

Современные антидепрессанты обратимо ингабируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАО В и ферменты периферических тканей. Отечественные препараты пиразидол и ииказан имеют тетра-цикличсскую структуру, бефол и моклобемид -производные морфолина.

ПИРАЗИДОЛ оказывает тимолептическое влияние с регулирующим компонентом — у больных апатической, анергической депрессией проявляет психостимулирутощие свойства, при ажитированном состоянии — седативный эффект. Обладает ноотропной активностью, улучшая познавательные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменпии. Не блокирует холинорецепторы. Применяется при эндогенной и реактивной депрессиях, а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.

ИНКАЗАН. БЕФОЛ и МОКЛОБЕМИД обладают тимолсптимеским и психостимулирующим влиянием, показаны при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.

Обратимые ИМАО обычно хорошо переносятся больными, лишь в редких случаях пиразидол вызывает головокружение, тремор, тахикардию, тошноту, потливость, колебания АД, брадикардию, бефол — усиление тревоги, раздражительность, головную боль, артериальную гипотензию, моклобемвд слабо блогафует холинорецелторы. Препараты этой группы противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы, в период острой алкогольной абстиненции. Инказан, бефол и моклобемид, кроме того, не назначают при депрессшг с явлениями возбуждения.

Комбинированое использование не избирательных ингибиторов нейронального захвата и ИМАО недопустимо вследствие опасности симпатоадреналового криза (судороги, гипертермия, кома).

Совместное назначение блокаторов захвата серотонина и ИМАО приводит к «серотониновому кризу» с развитием делирия, гипертермии, артери­альной гипертензии, мышечной ригидности, распада скелетных мышц. Эти осложнения могут заканчиваться летальным исходом на фоне редкого повышения содержания катехоламинов и серотонина в головном мозге и периферических тканях. При переходе с лечения ингибиторами нейронального захвата на прием ИМАО необходим перерыв в 3-7 дней, переход в обратном направлении требует интервала в 2 недели.

При комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать, что блокаторы нейронального захвата и ИМАО. снижая активность цнтох-рома Р-450 печени, замедляют биотрансформацию совместно назначенных препаратов.

АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Атипичные антидеирессанты лишь в слабой степени блокирую! ненрональный захват серотонина и норадреналина и не снижают активность МАО. Тимолеггогческое действие средств этой группы обусловлено прямой активацией рецепторов. ТРАЗОДОН и его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свойства агонистов 5НТ_Ь-рецепторов серотонина. Для тразодона характерно тимолептическое, противотревожное и седативнос действие. Он купирует как психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх, бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная и мышечная боли, учащенное мочеиспускание, потливость).

При депрессии нормализует сон. Снижает патолопгческое влечение к алкоголю, смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов.

Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации — 10-12 часов. Применяется при эндогенном тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, бензодиазепиновой зависимости. Побочные эффекты тразодона головокружение, сонливость, ортостатическая гипотензия, диспептические расстройства, лейкопения.

ТПАНЕПТИН оказывает тимолептическое и противотревожное влияние, повышает жизненный тонус, вызывает чувство бодрости и прилив энергии без симптомов зозбуждения. Улучшает внимание, память, способность к обучению, освобождая ацетилхолин в коре больших полушарии и гиппокампе. Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии т головокружение, сердцебиение, ощущение жара, боль в мышцах и эпигастралъной области.

Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%) связывается с белками крови, в печени подвергается М-де метилированию и р-окислению. Период полуэлиминации тианеп-тина составляет 2.5-3,5 часа. Является препаратом выбора при тревожной депрессии у больных хроническим алкоголизмом и пациентов, предъявляющих соматические жалобы со стороны органов пищеварения. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, тремор, анорексия, сухость во рту. запор, тахикардия, экстрасистолия.

МИРТАЗАГТИН облададает мультирецепторным механизмом действия. Этот тетрациюшческий антидепрессант, блокируя прееинантические а₂-адренорецепторы, повышает выделение норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через 5-НГ₁-рецепторы, так как мнртазалнн является антагонистом рецепторов второго и третьего типов. Стимуляция 5НТ-рецепторов вызывает тамолегггический, противотревожный и снотворный эффекты. С отсутствием влияния на 5-НТ₂— и 5-НТз’Рецепторы связывают низкую токсичность препарата (терапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тошнотой).

Блокирует Н1-рецепторы гнетам ина.

Биодоступность миртазапина — 50%, связь с белками плазмы — 85%. В печени подвергается гидроксилированию под влиянием изоэнзимов цитохрома Р-450 1А2 и 2В6, превранхаетсч в деметилирова1шый и К-окисленнъш метаболиты при участии цитохрома Р-450 ЗА4. Дееметилмиртазапин оказывает антидепрессивное действие в 10 раз слабее, чем миртазапин. Метаболиты коныогируют с глюкуроновой кислотой. 85% дозы элиминируется почками, 15% — выводится кишечником. Период полуэлиминации — 20-40 часов. При заболеваниях печени и почек он удлиняется на 40%.

Миртазапин назначают внутрь при эндогенной депрессии. Он улучшает настроение уже на первой неделе терапии, нормализует психомоторную активность, мышление, аппетит, оон, циркадные биоритмы. Побочные эффекты — повышение аппетита и прибавка в весе, сонливость, вялость, аллергические реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая гипогензия, отеки, нарушения кроветворения.