ЛЕКЦИЯ 31
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией. Депрессией страдает 3-6%населения, риск заболевания в течение жизни составляет 20-30%.Только 20%больных депрессией получают медицинскую помощь, 2% -нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.
Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты-изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957г.) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты -необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индо-пан, ниаламид).
В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина. предложенного первоначально в качестве нейролептика. Сегодня антидепрессанты -один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств.
Колебания настроения бывают в жизни любого человека, но с исчезновением причины или вследствие самоконтроля эти колебания сглаживаются. Если внешние причины были слишком значительны или продолжались длительно, либо человек имеет неустойчивую психику, постоянно подавленное настроение приводит к депрессии.
Различают эндогенную и реактивную депрессии. Эндогенная депрессия наблюдается при маниакально-депрессивном психозе, нейро-инфекциях, инволюционных расстройствах. Реактивная депрессия возникает при тяжелой психической травме вследствие неудач в семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей, а также при умственном переутомлении, злоупотреблении нейролептиками. транквилизаторами, хроническом алкоголизме, тяжелых соматических заболеваниях (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, злокачественная опухоль).
Для астено-депрессивного синдромахарактерны тоска, ангедония (невозможность получать удовольствие), чувство безысходности, потеря интереса к жизни, неверие в свои силы, пониженная самооценка и чувство жалости к себе, суицидальные мысли и попытки в сочетании с апатией, инертностью, умственной и физической истощаемостью.
Как справиться с депрессией?
... это вполне осуществимо. Иногда люди пытаются самостоятельно приобретать антидепрессанты, не посоветовавшись предварительно с врачом. Этого делать не ... к употреблению алкоголя, и т.д. При астенической депрессии человек чувствует себя ослабленным, у него нет ... Нередко психологическая устойчивость нарушается, если человек испытывает стресс. Причины стресса бывают внешними (например, увольнение с работы, ...
Тревожно-депрессивный синдромпроявляется теми же депрессивными нарушениями, но на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, страха, тревоги, злобы.
В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов -серотонина и норадреналина.
Антидепрессанты повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь -норадреналина.
Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, ослабляет агрессивность, обсес-сии, фобии, снижает восприятие боли. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для познавательной деятельности.
Характеристика антидепрессантов приведена в таблице 31.1.
Ингибиторы нейронального захвата. Неизбирательные блокаторы захвата моноаминов. Трициклические антидепрессанты Третичные амины. |
|
Имипрамин (имизин, мелипрамин) Доксепин (синекван) Кломипрамин (анафранил, гидифен) Опипрамол (инсидон, прамолан) Амитртилин (амизол, триптизол) Азафен |
Серотонин Норадерналин |
Вторичные амины. |
|
Дезипрамин (петилил) |
Норадеранлин |
Тетрациклические антидепрессанты |
|
Мапротилин (людиомил) Миансерин (леривон, миансан) |
Норадреналин Норадреналин, серотонин |
Избирательные блокаторы захвата серотонина. |
|
Милнаципран (иксел) Пароксетин (паксил) Сертралин Флувоксамин (феварин) Флуоксетин (депрекс, прозак) Циталопрам (ципрамил) |
Серотонин |
Ингибиторы моноамиоксидазы Необратимые ингибиторы |
|
Ниаламид (ниамид, нуредал) |
Серотонин, дофамин, норадреналин |
Обратимые ингибиторы |
|
Бефол Инказан Моклобемид (аурорикс) Пиразидол (пириндол) |
Серотонин Норадреналин |
Атипичные антидепрессанты |
|
Тианептин (коаксил) Тразодон Миртазапин (ремерон) |
Серотонин Серотонин Серотонин, норадреналин |
ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ
Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через пресинаптическую мембрану, либо избирательно подавляют транспорт серотонина.
Неизбирательные блокаторы нейронального захвата
Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.
Трициклические антидепрессанты являются производными дибензазепина илидибензоциклогептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически замещен на этиленовый мостик.К азоту дибензазепина присоединена боковая аминоалкильная цепь. Первый представитель этой группы -имипрамин стал родоначальником новых препаратов. Вторичный амин дезипрамин образуется в результате деметилирования имипрамина. Кломипрамин отличается от | имипрамина наличием в гетероцикле атома хлора, опипрамол -присутствием вIбоковой цепи оксиэтилпиперазиновой группы (такой же, как у нейролептика фторфеназина).
Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химическому строению нейролептикам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и мапротилина боковая аминоалкильная цепь присоединена двойной связью к углероду. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.
Ингибиторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимолептическое влияние (греч. thymos –душа, настроение,lepticos —способный воспринимать).
У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели. исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимолептическое действие наступает через 10-15дней курсового приема антидепрессантов.
Тимолептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают соответствующие рецепторы. Под влиянием трициклических антидепрессантов возрастает чувствительность постсинаптических 1-адренорецепторови 5-НТ1А-рецепторов серотонина, происходит десенситизация-адренорецепторов, снижается количество ГАМКА-рецепторов. Тетрациклический антидепрессант мапротилин преимущественно тормозит ней-рональный захват норадреналина.
Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов -психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики. восстановление мотиваций, инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5-7дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата норадреналина.
Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и пресинаптических2-адренорецепторов в ретикулярной формации.
Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгезии участвуют антиноцицептивные серотонинергические и адренергические системы мозга. Антидепрессанты используют в течение 6недель при хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в спине).
ИМИПРАМИНоказывает тимолептический и регулирующий эффекты. При астенодепрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме преобладают противо-тревожное и седативное влияние. Наиболее эффективен при эндогенной и реактивной депрессиях в сочетании с астенией. Назначают в первой половине дня в связи с опасностью развития бессонницы.
АМИТРИПТИЛИНпредставляет собой тимолептик с седативными свойствами, показан больным эндогенным тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецеп-торы в ЦНС и периферических холинергических синапсах. Амитрипти-лин назначают перед сном.
АЗАФЕНблизок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных эндогенной и реактивной депрессией независимо от сопутствующего синдрома (астения, тревога).
Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИНобладает тимолептическим. противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы,-адренорецепторы и Ну-рецепторы гистамина. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.
Антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамина составляет 22-77%,амитриптилина — 30-60%.Максимальная концентрация в крови создается через 2-8часов. Средства со свойствами М-холиноблокаторов поступают в кровь медленнее из-за нарушения эвакуаторной функции желудка и замедления перистальтики кишечника. Больным депрессией, страдающим от анорексии, антидепрессанты вводят в мышцы. Они в значительной степени (85-95%)связываются с белками крови, концентрация препаратов отличается у отдельных больных в 10-30раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимолептическим эффектом.
Антидепрессанты подвергаются N-деметилированиюс последующим дополнительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина, амитриптилина, доксепина обладают тимолептическим действием, элиминируются медленнее исходных препаратов. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет 7-10дней. Биотрансформация и экскреция быстрее происходят у детей, замедлены у людей старше 60лет.
Побочные эффекты неизбирательных ингибиторов нейронального
захвата:
• Нарушения со стороны ЦНС -головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;
• Кардиотоксичность -ослабление сердечных сокращений, тахикардия. аритмия (антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца);
• Ортостатическая гипотензия (блокируют периферические 1-адренорецепторы);
• Периферическое М-холиноблокирующее действие -сухость во рту, повышение внутриглазного давления, угнетение перистальтики кишечника, расслабление мочевого пузыря (парадоксально повышается потоотделение).
Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен блокадой Н1-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повышению аппетита. У мужчин установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и мапротилин могут вызывать клонико-тонические судороги и паркинсонизм.
Побочные эффекты встречаются у 5%молодых больных и у 30% пожилых. Пожилые люди чаще страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматической патологией переносят антидепрессанты хуже, чем больные эндогенной депрессией. Дозы антидепрессантов в терапевтической клинике в 2-3раза ниже, темпы их роста и последующей отмены медленные и постепенные.
Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превышает 1000мг, его летальная доза составляет около 2000мг. Для детей летальная доза имипрамина — 250мг. Отравление антидепресантами протекает в виде двух стадий: кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Наблюдаются угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады М-холинорецепторов (расширение зрачков, тахикардия, аритмия, торможение перистальтики кишечника, задержка мочи).
Кома продолжается 1-3дня, затем может наступать повторный делирий.
Для неотложной терапии используют гемосорбцию, промывание желудка с углем активированным. Вливают в вену натрия гидрокарбонат, чтобы повысить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина. При аритмии назначают -адреноблокаторы и дифенин. Судороги, миоклонус и дистонию купируют введением сибазона и натрия оксибутирата.
Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопоказаны при эпилепсии, аритмии, сердечной блокаде, миокардите, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии. выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе. декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании. Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания.
Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина
В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный захват серотонина без существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким средствам относят флуоксетин, флувоксамин, сертралин и др.
ФЛУВОКСАМИН и ФЛУОКСЕТИНоказывают тимолептическое, противотревожное и слабое седативное действие. СЕРТРАЛИНобладает избирательным тимолептическим влиянием.
Антидепрессанты этой группы образуют активные N-деметилированные метаболиты. Период полуэлиминации флувоксамина составляет 48-72часа, флуоксетина — 50часов, сертралина — 22-36часов. Продукты их биотрансформации выводятся медленнее. Фармакокинетика не изменяется в пожилом возрасте.
Ингибиторы захвата серотонина применяют при эндогенной и реактивной депрессиях. Они не нарушают деятельность сердечно-сосудистой системы, не блокируют М-холинорецепторы. Флувоксамин вызывает сонливость, чувство тревоги, тремор, анорексию, запор. Побочное действие флуоксетина -головокружение, расстройства сна, акатизия, снижение аппетита, сертралина -головокружение, бессонница, диспепсия.
ИНГИБИТОРЫ МАО
Известно 2изофермента МАО. МАО типаАосуществляет окислительное дезаминирование серотонина, норадреналина и адреналина. Изофермент МАОВинактивирует фенилэтиламин и некоторые другие биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов -дофамин, тирамин и триптамин.
МАО Афункционирует в нервной ткани, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент пищеварительного тракта окисляет тирамин, фенилаланин и тирозин пищи. Активность МАОВопределяется исключительно в ЦНС.
Антидепрессанты -ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактива-цию серотонина и норадреналина, вызывают накопление этих нейро-медиаторов и потенцируют их возбуждающее влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают ИМАО с необратимым и обратимым действием.
ШАО с необратимым действием
В настоящее время применяют единственное средство этой группы ИМАО -производное гидразина НИАЛАМИД.Он необратимо окисляет флавиновую простетическую группу МАО типовАиВ.
Ниаламид уменьшает тоску, подавленность, пессимизм, суицидальные мысли, возбуждает психомоторику. Антидепрессивный эффект наступает через 7-10дней курсовой терапии. Возможны переход депрессии в манию, появление бессонницы, страха, галлюцинаций, бреда, тремора.
Ниаламид применяют для терапии больных эндогенной и реактивной депрессией с астеническим синдромом.
Среди побочных эффектов ниаламида наибольшую известность получил «сырный криз» (тираминовый синдром) -артериальная гипертензия, тахикардия, аритмия, инфаркт миокарда, гипертермия при питании продуктами, богатыми тирамином (сыр, брынза, бобовые, бананы, копченности, сельдь, печень цыпленка, чай. кофе, пиво, вино).
В норме тирамин, поступающий с пищей и образуемый кишечной микрофлорой, инактивируется под влиянием МАО кишечника и печени. При ингибировании МАО тирамин поступает в системный кровоток и действует как адреномиметик. Лечение «сырного криза» проводят с помощью гипо-тензивных средств фентоламина, нифедипина.
Вне приема тираминсодержащих продуктов ниаламид может вызывать ортостатическую гипотензию.
При остром отравленим ниаламидом возникают делирий, усиление рефлексов, судороги, гипертермия, артериальная гипертензия или падение АД. Ниаламид как вещество с гидразиновой группой нарушает превращение витамина Bgв коферментную форму пиридоксальфосфат. Это опасно развитием периферической нейропатии и токсического гепатита.
Ниаламид противопоказан при сердечной, почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, ажитированных состояниях, беременности, грудном вскармливании.
ИМАО с обратимым действием
Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАОВи ферменты периферических тканей. Отечественные препараты пиразидол и инказан имеют тетра-циклическую структуру, бефол и моклобемид -производные морфо-лина.
ПИРАЗИДОЛоказывает тимолептическое влияние с регулирующим компонентом -у больных апатической, анергической депрессией проявляет психостимулирующие свойства, при ажитированном состоянии-седативный эффект. Обладает ноотропной активностью, улучшая познавательные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменции. Не блокирует холинорецепторы. Применяется при эндогенной и реактивной депрессиях, а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.
ИНКАЗАН. БЕФОЛ и МОКЛОБЕМИДобладают тимолептическим и психостимулирующим влиянием, показаны при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.
Обратимые ИМАО обычно хорошо переносятся больными, лишь в редких случаях пиразидол вызывает головокружение, тремор, тахикардию, тошноту, потливость, инказан -колебания АД, брадикардию, бефол -усиление тревоги, раздражительность, головную боль, артериальную гипотензию, моклобемид слабо блокирует холинорецепторы. Препараты этой группы противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы, в период острой алкогольной абстиненции. Инказан, бефол и моклобемид, кроме того, не назначают при депрессии с явлениями возбуждения.
Комбинированое использование неизбирательных ингибиторов нейронального захвата и ИМАО недопустимо вследствие опасности симпатоадреналового криза (судороги, гипертермия, кома).
Совместное назначение блокаторов захвата серотонина и ИМАО приводит к «серотониновому кризу» с развитием делирия. гипертермии, артериальной гипертензии, мышечной ригидности, распада скелетных мышц. Эти осложнения могут заканчиваться летальным исходом на фоне резкого повышения содержания катехоламинов и серотонина в головном мозге и периферических тканях. При переходе с лечения ингибиторами нейронального захвата на прием ИМАО необходим перерыв в 3-7 дней, переход в обратном направлении требует интервала в 2недели.
При комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать, что блокаторы нейронального захвата и ИМАО, снижая активность цитох-рома Р-450печени, замедляют биотрансформацию совместно назначенных препаратов.
АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Атипичные антидепрессанты лишь в слабой степени блокируют нейрональный захват серотонина и норадреналина и не снижают активность МАО. Тимолептическое действие средств этой группы обусловлено прямой активацией рецепторов.
ТРАЗОДОНи его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свойства агонистов 5НТ1,-рецепторов серотонина. Для тразодона характерно тимолептическое, противотревожное и седативное действие. Он купирует как психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх, бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная и мышечная боли, учащенное мочеиспускание, потливость).
При депрессии нормализует сон. Снижает патологическое влечение к алкоголю, смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов.
Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации — 10-12часов. Применяется при эндогенном тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, бензодиазепиновой зависимости. Побочные эффекты тразодона -головокружение, сонливость, ортостатическая гипотензия, диспептические расстройства, лейкопения.
ТИАНЕПТИНоказывает тимолептическое и противотревожное влияние, повышает жизненный тонус, вызывает чувство бодрости и прилив энергии без симптомов возбуждения. Улучшает внимание, память, способность к обучению, освобождая ацетилхолин в коре больших полушарий и гиппокампе. Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии -головокружение, сердцебиение, ощущение жара, боль в мышцах и эпигастральной области.
Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%)связывается с белками крови, в печени подвергаетсяN-деметилированию и-окислению. Период полуэлиминации тианеп-тина составляет 2.5-3,5часа. Является препаратом выбора при тревожной депрессии у больных хроническим алкоголизмом и пациентов. предъявляющих соматические жалобы со стороны органов пищеварения. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, тремор. анорексия, сухость во рту. запор. тахикардия, экстрасистолия.
МИРТАЗАПИНоблададает мультирецепторным механизмом действия. Этот тетрациклический антидепрессант, блокируя пресинаптические2-адренорецепторы, повышает выделение норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через 5-НГ1-рецепторы, так как миртазапин является антагонистом рецепторов второго и третьего типов. Стимуляция 5НТ-рецепторов вызывает тимолептический, противотревожный и снотворный эффекты. С отсутствием влияния на5-НТ2—и 5-HТз’Pецепторысвязывают низкую токсичность препарата (терапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тошнотой).
Блокирует Н1-рецепторы гистамина.
Биодоступность миртазапина — 50%,связь с белками плазмы — 85%.В печени подвергается гидроксилированию под влиянием изоэнзимов цитохромаР-450 1А2и2D6,превращается в деметилированный и N-окисленныйметаболиты при участии цитохромаР-450 ЗА4.Деметилмиртазапин оказывает антидепрессивное действие в 10раз слабее, чем миртазапин. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой. 85%дозы элиминируется почками, 15% -выводится кишечником. Период полуэлиминации — 20-40часов. При заболеваниях печени и почек он удлиняется на 40%.
Миртазапин назначают внутрь при эндогенной депрессии. Он улучшает настроение уже на первой неделе терапии, нормализует психомоторную активность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы. Побочные эффекты -повышение аппетита и прибавка в весе, сонливость, вялость, аллергические реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая гипотензия, отеки, нарушения кроветворения.