31 Антидепрессанты

ЛЕКЦИЯ 31

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных деп­рессией. Депрессией страдает 3-6%населения, риск заболевания в течение жизни составляет 20-30%.Только 20%больных депрессией получают медицинскую помощь, 2% -нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты-изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у боль­ных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957г.) по­казало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической деп­рессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созда­ны другие антидепрессанты -необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индо-пан, ниаламид).

В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина. предложенного первоначально в качестве нейролептика. Сегодня антидепрессанты -один из наиболее быстро развивающихся классов лекар­ственных средств.

Колебания настроения бывают в жизни любого человека, но с ис­чезновением причины или вследствие самоконтроля эти колебания сглаживаются. Если внешние причины были слишком значительны или продолжались длительно, либо человек имеет неустойчивую психику, постоянно подавленное настроение приводит к депрессии.

Различают эндогенную и реактивную депрессии. Эндогенная деп­рессия наблюдается при маниакально-депрессивном психозе, нейро-инфекциях, инволюционных расстройствах. Реактивная депрессия воз­никает при тяжелой психической травме вследствие неудач в семей­ной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей, а также при умственном переутомлении, злоупотреблении нейролептиками. транквилизаторами, хроническом алкоголизме, тяжелых соматических заболеваниях (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная недо­статочность, злокачественная опухоль).

Для астено-депрессивного синдромахарактерны тоска, ангедония (невозможность получать удовольствие), чувство безысходности, по­теря интереса к жизни, неверие в свои силы, пониженная самооценка и чувство жалости к себе, суицидальные мысли и попытки в сочетании с апатией, инертностью, умственной и физической истощаемостью.

1 стр., 305 слов

Как справиться с депрессией?

Подавленное настроение, безразличие к происходящему, грусть - вот первые симптомы депрессии. И если сразу не предпринять меры, то потом будет сложнее избавиться от такого состояния. Чтобы понять, как нужно бороться с депрессией, необходимо определить причины ее возникновения. Если человек не хочет ничего не делать, мало двигается и ведет себя безучастно, это эндогенная депрессия. Появляется она ...

Тревожно-депрессивный синдромпроявляется теми же депрессив­ными нарушениями, но на фоне ворчливости, эмоциональной взрыв­чатости, страха, тревоги, злобы.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов -серотонина и норадреналина.

Антидепрессанты повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенциро­ванием эффектов серотонина и во вторую очередь -норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и сме­ну циклов сна, облегчает засыпание, ослабляет агрессивность, обсес-сии, фобии, снижает восприятие боли. Норадреналин участвует в под­держании бодрствования и необходим для познавательной деятель­ности.

Характеристика антидепрессантов приведена в таблице 31.1.

Ингибиторы нейронального захвата.

Неизбирательные блокаторы захвата моноаминов.

Трициклические антидепрессанты

Третичные амины.

Имипрамин (имизин, мелипрамин)

Доксепин (синекван)

Кломипрамин (анафранил, гидифен)

Опипрамол (инсидон, прамолан)

Амитртилин (амизол, триптизол)

Азафен

Серотонин

Норадерналин

Вторичные амины.

Дезипрамин (петилил)

Норадеранлин

Тетрациклические антидепрессанты

Мапротилин (людиомил)

Миансерин (леривон, миансан)

Норадреналин

Норадреналин, серотонин

Избирательные блокаторы захвата серотонина.

Милнаципран (иксел)

Пароксетин (паксил)

Сертралин

Флувоксамин (феварин)

Флуоксетин (депрекс, прозак)

Циталопрам (ципрамил)

Серотонин

Ингибиторы моноамиоксидазы

Необратимые ингибиторы

Ниаламид (ниамид, нуредал)

Серотонин, дофамин, норадреналин

Обратимые ингибиторы

Бефол

Инказан

Моклобемид (аурорикс)

Пиразидол (пириндол)

Серотонин

Норадреналин

Атипичные антидепрессанты

Тианептин (коаксил)

Тразодон

Миртазапин (ремерон)

Серотонин

Серотонин

Серотонин, норадреналин

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через пресинаптическую мембрану, либо изби­рательно подавляют транспорт серотонина.

Неизбирательные блокаторы нейронального захвата

Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.

Трициклические антидепрессанты являются производными дибензазепина илидибензоциклогептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически заме­щен на этиленовый мостик.К азоту дибензазепина присоединена боковая аминоалкильная цепь. Первый представитель этой группы -имипрамин стал родоначальником новых препаратов. Вторичный амин дезипрамин образу­ется в результате деметилирования имипрамина. Кломипрамин отличается от | имипрамина наличием в гетероцикле атома хлора, опипрамол -присутствием вIбоковой цепи оксиэтилпиперазиновой группы (такой же, как у нейролептика фторфеназина).

Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химичес­кому строению нейролептикам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и мапротилина боковая ами­ноалкильная цепь присоединена двойной связью к углероду. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.

Ингибиторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимолептическое влияние (греч. thymos душа, настроение,lepticos спо­собный воспринимать).

У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели. исче­зают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимолептическое действие наступает через 10-15дней курсового приема антидепрессантов.

Тимолептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Остав­шиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают соответствую­щие рецепторы. Под влиянием трициклических антидепрессантов воз­растает чувствительность постсинаптических 1-адренорецепторови 5-НТ-рецепторов серотонина, происходит десенситизация-адренорецепторов, снижается количество ГАМКА-рецепторов. Тетрацикли­ческий антидепрессант мапротилин преимущественно тормозит ней-рональный захват норадреналина.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов -психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направ­лено на оживление психомоторики. восстановление мотиваций, ини­циативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5-7дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата норадреналина.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьше­нием страха, тревоги и беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, Н1-рецепторов гистамина и пресинаптических2-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгезии участвуют антиноцицептивные серотонинергические и адренергические системы мозга. Антидепрессанты используют в течение 6недель при хро­нических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (миг­рень, кардиалгия, боль в спине).

ИМИПРАМИНоказывает тимолептический и регулирующий эффек­ты. При астенодепрессивном синдроме он действует как психостиму­лятор, при тревожно-депрессивном синдроме преобладают противо-тревожное и седативное влияние. Наиболее эффективен при эндоген­ной и реактивной депрессиях в сочетании с астенией. Назначают в первой половине дня в связи с опасностью развития бессонницы.

АМИТРИПТИЛИНпредставляет собой тимолептик с седативными свойствами, показан больным эндогенным тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецеп-торы в ЦНС и периферических холинергических синапсах. Амитрипти-лин назначают перед сном.

АЗАФЕНблизок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных эндогенной и реактивной депрессией независимо от сопутствующего синдрома (астения, тревога).

Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИНобладает тимолептическим. противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы,-адренорецепторы и Ну-рецепторы гистамина. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.

Антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамина составляет 22-77%,амитриптилина — 30-60%.Максимальная кон­центрация в крови создается через 2-8часов. Средства со свойствами М-холиноблокаторов поступают в кровь медленнее из-за нарушения эвакуаторной фун­кции желудка и замедления перистальтики кишечника. Больным депрессией, страдающим от анорексии, антидепрессанты вводят в мышцы. Они в значитель­ной степени (85-95%)связываются с белками крови, концентрация препаратов отличается у отдельных больных в 10-30раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимолептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются N-деметилированиюс последующим допол­нительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина, амитриптилина, доксепина обладают тимолептическим действи­ем, элиминируются медленнее исходных препаратов. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет 7-10дней. Биотрансформация и экскреция быст­рее происходят у детей, замедлены у людей старше 60лет.

Побочные эффекты неизбирательных ингибиторов нейронального

захвата:

• Нарушения со стороны ЦНС -головная боль, беспокойство, трево­га, спутанность сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ноч­ные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;

• Кардиотоксичность -ослабление сердечных сокращений, тахикар­дия. аритмия (антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца);

• Ортостатическая гипотензия (блокируют периферические 1-адренорецепторы);

• Периферическое М-холиноблокирующее действие -сухость во рту, повышение внутриглазного давления, угнетение перистальтики ки­шечника, расслабление мочевого пузыря (парадоксально повыша­ется потоотделение).

Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен бло­кадой Н1-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повыше­нию аппетита. У мужчин установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и мапротилин могут вызывать клонико-тонические су­дороги и паркинсонизм.

Побочные эффекты встречаются у 5%молодых больных и у 30% пожилых. Пожилые люди чаще страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматичес­кой патологией переносят антидепрессанты хуже, чем больные эндо­генной депрессией. Дозы антидепрессантов в терапевтической кли­нике в 2-3раза ниже, темпы их роста и последующей отмены медлен­ные и постепенные.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превы­шает 1000мг, его летальная доза составляет около 2000мг. Для детей леталь­ная доза имипрамина — 250мг. Отравление антидепресантами протекает в виде двух стадий: кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Наблюдаются угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады М-холинорецепторов (расширение зрачков, тахикардия, аритмия, торможение перистальти­ки кишечника, задержка мочи).

Кома продолжается 1-3дня, затем может насту­пать повторный делирий.

Для неотложной терапии используют гемосорбцию, промывание желудка с углем активированным. Вливают в вену натрия гидрокарбонат, чтобы повысить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина. При аритмии назначают -адреноблокаторы и дифенин. Судороги, миоклонус и дистонию купируют введением сибазона и натрия оксибутирата.

Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопо­казаны при эпилепсии, аритмии, сердечной блокаде, миокардите, сер­дечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии. выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе. декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании. Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания.

Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина

В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный захват серотонина без существен­ного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким сред­ствам относят флуоксетин, флувоксамин, сертралин и др.

ФЛУВОКСАМИН и ФЛУОКСЕТИНоказывают тимолептическое, противотревожное и слабое седативное действие. СЕРТРАЛИНобла­дает избирательным тимолептическим влиянием.

Антидепрессанты этой группы образуют активные N-деметилированные метаболиты. Период полуэлиминации флувоксамина состав­ляет 48-72часа, флуоксетина — 50часов, сертралина — 22-36часов. Продукты их биотрансформации выводятся медленнее. Фармакокинетика не изменяется в пожилом возрасте.

Ингибиторы захвата серотонина применяют при эндогенной и ре­активной депрессиях. Они не нарушают деятельность сердечно-сосу­дистой системы, не блокируют М-холинорецепторы. Флувоксамин вы­зывает сонливость, чувство тревоги, тремор, анорексию, запор. По­бочное действие флуоксетина -головокружение, расстройства сна, акатизия, снижение аппетита, сертралина -головокружение, бессон­ница, диспепсия.

ИНГИБИТОРЫ МАО

Известно 2изофермента МАО. МАО типаАосуществляет окисли­тельное дезаминирование серотонина, норадреналина и адреналина. Изофермент МАОВинактивирует фенилэтиламин и некоторые другие биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов -дофамин, тирамин и триптамин.

МАО Афункционирует в нервной ткани, слизистой оболочке ки­шечника и печени. Изофермент пищеварительного тракта окисляет тирамин, фенилаланин и тирозин пищи. Активность МАОВопределя­ется исключительно в ЦНС.

Антидепрессанты -ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактива-цию серотонина и норадреналина, вызывают накопление этих нейро-медиаторов и потенцируют их возбуждающее влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают ИМАО с необратимым и обратимым действием.

ШАО с необратимым действием

В настоящее время применяют единственное средство этой группы ИМАО -производное гидразина НИАЛАМИД.Он необратимо окисляет флавиновую простетическую группу МАО типовАиВ.

Ниаламид уменьшает тоску, подавленность, пессимизм, суицидальные мысли, возбуждает психомоторику. Антидепрессивный эффект наступает через 7-10дней курсовой терапии. Возможны переход депрессии в манию, появление бессонницы, страха, галлюцинаций, бреда, тремора.

Ниаламид применяют для терапии больных эндогенной и реактивной деп­рессией с астеническим синдромом.

Среди побочных эффектов ниаламида наибольшую известность получил «сыр­ный криз» (тираминовый синдром) -артериальная гипертензия, тахикардия, арит­мия, инфаркт миокарда, гипертермия при питании продуктами, богатыми тирамином (сыр, брынза, бобовые, бананы, копченности, сельдь, печень цыпленка, чай. кофе, пиво, вино).

В норме тирамин, поступающий с пищей и образуемый кишечной микрофлорой, инактивируется под влиянием МАО кишечника и пече­ни. При ингибировании МАО тирамин поступает в системный кровоток и дей­ствует как адреномиметик. Лечение «сырного криза» проводят с помощью гипо-тензивных средств фентоламина, нифедипина.

Вне приема тираминсодержащих продуктов ниаламид может вызывать ортостатическую гипотензию.

При остром отравленим ниаламидом возникают делирий, усиление рефлек­сов, судороги, гипертермия, артериальная гипертензия или падение АД. Ниала­мид как вещество с гидразиновой группой нарушает превращение витамина Bgв коферментную форму пиридоксальфосфат. Это опасно развитием перифери­ческой нейропатии и токсического гепатита.

Ниаламид противопоказан при сердечной, почечной и печеночной недоста­точности, нарушениях мозгового кровообращения, ажитированных состояниях, беременности, грудном вскармливании.

ИМАО с обратимым действием

Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАОВи ферменты периферических тканей. Отечественные препараты пиразидол и инказан имеют тетра-циклическую структуру, бефол и моклобемид -производные морфо-лина.

ПИРАЗИДОЛоказывает тимолептическое влияние с регулирующим компонентом -у больных апатической, анергической депрессией про­являет психостимулирующие свойства, при ажитированном состоянии-седативный эффект. Обладает ноотропной активностью, улучшая по­знавательные функции у больных со смешанными проявлениями деп­рессии и деменции. Не блокирует холинорецепторы. Применяется при эндогенной и реактивной депрессиях, а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.

ИНКАЗАН. БЕФОЛ и МОКЛОБЕМИДобладают тимолептическим и психостимулирующим влиянием, показаны при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.

Обратимые ИМАО обычно хорошо переносятся больными, лишь в редких случаях пиразидол вызывает головокружение, тремор, тахикар­дию, тошноту, потливость, инказан -колебания АД, брадикардию, бефол -усиление тревоги, раздражительность, головную боль, артери­альную гипотензию, моклобемид слабо блокирует холинорецепторы. Препараты этой группы противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы, в пери­од острой алкогольной абстиненции. Инказан, бефол и моклобемид, кроме того, не назначают при депрессии с явлениями возбуждения.

Комбинированое использование неизбирательных ингибиторов нейронального захвата и ИМАО недопустимо вследствие опасности симпатоадреналового криза (судороги, гипертермия, кома).

Совмест­ное назначение блокаторов захвата серотонина и ИМАО приводит к «серотониновому кризу» с развитием делирия. гипертермии, артери­альной гипертензии, мышечной ригидности, распада скелетных мышц. Эти осложнения могут заканчиваться летальным исходом на фоне рез­кого повышения содержания катехоламинов и серотонина в головном мозге и периферических тканях. При переходе с лечения ингибитора­ми нейронального захвата на прием ИМАО необходим перерыв в 3-7 дней, переход в обратном направлении требует интервала в 2недели.

При комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать, что блокаторы нейронального захвата и ИМАО, снижая активность цитох-рома Р-450печени, замедляют биотрансформацию совместно назна­ченных препаратов.

АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Атипичные антидепрессанты лишь в слабой степени блокируют нейрональный захват серотонина и норадреналина и не снижают актив­ность МАО. Тимолептическое действие средств этой группы обуслов­лено прямой активацией рецепторов.

ТРАЗОДОНи его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свой­ства агонистов 5НТ1,-рецепторов серотонина. Для тразодона харак­терно тимолептическое, противотревожное и седативное действие. Он купирует как психические (аффективная напряженность, раздражитель­ность, страх, бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная и мышечная боли, учащенное мочеиспуска­ние, потливость).

При депрессии нормализует сон. Снижает патологи­ческое влечение к алкоголю, смягчает течение абстинентного синдро­ма при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов.

Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэли­минации — 10-12часов. Применяется при эндогенном тревожно-деп­рессивном синдроме, хроническом алкоголизме, бензодиазепиновой зависимости. Побочные эффекты тразодона -головокружение, сон­ливость, ортостатическая гипотензия, диспептические расстройства, лейкопения.

ТИАНЕПТИНоказывает тимолептическое и противотревожное вли­яние, повышает жизненный тонус, вызывает чувство бодрости и при­лив энергии без симптомов возбуждения. Улучшает внимание, память, способность к обучению, освобождая ацетилхолин в коре больших полушарий и гиппокампе. Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии -головокружение, сердцебиение, ощущение жара, боль в мышцах и эпигастральной области.

Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%)связывается с белками крови, в печени подвергаетсяN-деметилированию и-окислению. Период полуэлиминации тианеп-тина составляет 2.5-3,5часа. Является препаратом выбора при тре­вожной депрессии у больных хроническим алкоголизмом и пациентов. предъявляющих соматические жалобы со стороны органов пищеваре­ния. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются головокружение, головная боль, сонливость или бессон­ница, кошмарные сновидения, тремор. анорексия, сухость во рту. за­пор. тахикардия, экстрасистолия.

МИРТАЗАПИНоблададает мультирецепторным механизмом действия. Этот тетрациклический антидепрессант, блокируя пресинаптические2-адренорецепторы, повышает выделение норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через 5-НГ1-рецепторы, так как миртазапин является антагонистом рецепторов второго и третьего типов. Стимуляция 5НТ-рецепторов вызывает тимолептический, противотревожный и снотворный эффекты. С отсутствием вли­яния на5-НТ2и 5-HТз’Pецепторысвязывают низкую токсичность препарата (те­рапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тош­нотой).

Блокирует Н1-рецепторы гистамина.

Биодоступность миртазапина — 50%,связь с белками плазмы — 85%.В пече­ни подвергается гидроксилированию под влиянием изоэнзимов цитохромаР-450 1А2и2D6,превращается в деметилированный и N-окисленныйметаболиты при участии цитохромаР-450 ЗА4.Деметилмиртазапин оказывает антидепрессив­ное действие в 10раз слабее, чем миртазапин. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой. 85%дозы элиминируется почками, 15% -выводится ки­шечником. Период полуэлиминации — 20-40часов. При заболеваниях печени и почек он удлиняется на 40%.

Миртазапин назначают внутрь при эндогенной депрессии. Он улучшает на­строение уже на первой неделе терапии, нормализует психомоторную актив­ность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы. Побочные эффекты -по­вышение аппетита и прибавка в весе, сонливость, вялость, аллергические реак­ции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая гипотензия, отеки, нарушения кроветворения.