Снотворные средства
Снотворные средства — это группа веществ, способствующих засыпанию или увеличивающих продолжительность сна.
Препараты, обладающие снотворной активностью, классифицируют, исходя из принципа их действия и химического строения.
I. Снотворные средства с наркотическим типом действия.
Производные барбитуровой кислоты (барбитураты):
Фенобарбитал
Этаминал-натрий
II. Агонисты бензодиазепиновых рецепторов.
Производные бензодиазепина:
Нитразепам
При нарушении сна используют также отдельные препараты из других групп, обладающие снотворными свойствами: блокаторы гистаминовых Н1 — рецепторов (димедрол), седативные средства (бромиды, валериана), средства для наркоза, эффективные при приеме внутрь (натрия оксибутират).
Сон — это активный физиологический процесс, который характеризуется
временным отсутствием сознания (человека можно легко разбудить), снижением рефлекторной возбудимости, снижением мышечного тонуса, температуры тела, урежением дыхания и др. признаками. Установлено, что состояние сна развивается в результате угнетения активирующей восходящей ретикулярной формации под влиянием гипногенных систем мозга (таламические ядра, структуры переднего гипоталамуса и др.).
Во время сна происходит ритмичное чередование двух фаз:
- Медленный сон (синхронизированный, ортодоксальный) характеризуется синхронизированным медленноволновым высокоамплитудным ритмом на электроэнцефалограмме. Этот сон занимает 75-80%.
- Быстроволновой сон (десинхронизированный, парадоксальный) характеризуется десинхронизированным низкоамплитудным ритмом на электроэнцефалограмме и быстрыми движениями глазных яблок. Занимает 20-25%. В эту фазу сна могут наблюдаться периодические сокращения мышц лица, конечностей, изменение частоты дыхания, пульса. Для этой фазы характерны сновидения. Если человека будить в момент наступления этой фазы, у него через несколько пробуждений развиваются психические расстройства. Парадоксальный сон важен тем, что в этот период увеличивается мозговой кровоток, идет накопление энергии, а это обеспечивает будущую деятельность мозга в период бодрствования, осуществляются процессы синтеза, способствующие долгосрочной памяти.
Нарушение сна может протекать по типу гиперсомнии и по типу бессонницы. Бессонница чаще всего является симптомом какого-либо патологического состояния.
1.Характер действия лекарственных средств
... (наркомания, токсикомания); 5) Синдром «отмены» (реакция перерегулирования, для наркотических средств – абстиненция); 6)Эмбриотоксическое – повреждение неимплантированной бластоцисты, приводящее в большинстве случаев ... на созревающий или уже зрелый плод (b-адреномиметическое нарушение ритма сердца плода, ототоксический эффект, кровотечения, замедление развития, гипотрофия плода, угнетение ...
Типы бессонницы:
— неврастенический (расстройство засыпания);
— старческий (преждевременное пробуждение, укороченный сон);
— прерывистый сон (пробуждение вызвано болью, аллергическим зудом).
Выбор препарата должен быть с учетом типа бессонницы. Нередко расстройство засыпания бывает одним из проявлений невроза (беспокойство, тревога).
В этом случае используют бензодиазепины. При бессоннице, вызванной болевым синдромом, используют анальгетики, а снотворные уже по мере надобности как дополнительные средства. При выборе снотворных предпочтение отдается препаратам, которые не нарушают структуру сна, т.е. нормальных соотношений между медленноволновым и парадоксальным сном. Бензодиазепины мало влияют на нормальную структуру сна. Барбитураты же отчетливо укорачивают парадоксальную фазу (уменьшается общая его продолжительность).
ПРОИЗВОДНЫЕ БАРБИТУРОВОЙ КИСЛОТЫ.
Механизм действия барбитуратов связан с тем, что они взаимодействуют с аллостерическим участком ГАМКА — бензодиазепин — барбитурового рецепторного комплекса и повышают аффинитет ГАМК к ГАМКА-рецепторам. Это приводит к более длительному открыванию в нейрональных мембранах каналов для ионов хлора и увеличению их поступления в клетку (см. рис.).
При этом тормозной эффект ГАМК усиливается. Однако есть основания считать, что барбитураты, взаимодействуя с мембраной нейронов и изменяя её физико-химические свойства, нарушают функцию и других ионных каналов (натриевых, калиевых, кальциевых).
Обсуждается также значение антагонизма барбитуратов в отношении ряда возбуждающих медиаторов (глутамата, аспартата и др.).
При их отмене, особенно на фоне длительного применения, возникает феномен «отдачи», который характеризуется увеличением фазы быстрого сна, что проявляется повышением возбудимости, ночными страхами, обилием сновидений, как правило, кошмарных, поэтому при легких и кратковременных нарушениях сна барбитураты назначать не следует.
Фенобарбитал прочно связывается с белками плазмы, длительность его действия около 8 ч и более. Период его полувыведения около 3,5 суток. При почечной патологии его действие удлиняется, т. к. фенобарбитал в основном выделяется в неизменном виде. Медленное выведение препарата из организма объясняет тот факт, что после пробуждения сохраняется выраженное последействие, проявляющееся чувством разбитости, вялости, сонливостью, нарушением внимания. Барбитураты (особенно фенобарбитал) вызывают индукцию микросомальных ферментов печени. Поэтому при повторном введении барбитуратов скорость их метаболизма возрастает. Очевидно, что последнее является одной из важных причин развития к ним привыкания. Кроме того, индукция микросомальных ферментов сказывается и на скорости биотрансформации соединений из других химических групп при их сочетанном применении с барбитуратами, и на метаболизме различных эндогенных веществ (например, билирубина), а также витаминов группы В, К, фолиевой кислоты.
Для барбитуратов при их повторном применении характерна материальная кумуляция. Кроме снотворного действия у барбитуратов выражен седативный эффект, он проявляется уже в дозах 1/3 — 1/5 от снотворной дозы. Есть у барбитуратов и противосудорожный эффект, более всего он выражен у фенобарбитала.
Противосудорожные препараты 2
... в сочетании с вальпроатом натрия, дифенином или фенобарбиталом. В ряде случаев при применении противоэпилептических препаратов (фенобарбитала, дифенина, гексамидина, вальпроатов и др.) развивается дефицит ... эквивалентные по силе действия. Для разных препаратов эти соотношения различны. Например, эквивалентные соотношения доз некоторых препаратов к дозам фенобарбитала (принятым за 1) составляют для ...
При введении больших доз барбитураты вызывают глубокий беспробудный сон, напоминающий наркоз.
Острые отравления барбитуратами возникают в результате случайной или преднамеренной передозировки препаратов.
Клиника:
Постепенно развивающееся угнетение ЦНС переходит в глубокую кому. Налицо клиника глубокого наркоза — угнетение сознания, снижение рефлексов, чувствительности, миорелаксация, снижение температуры тела. Через 3-4 ч происходит расслабление гладкомышечных сфинктеров: нижнего пищеводного, пилорического, мочевого пузыря, внутреннего анального, в результате чего наступает регургитация, непроизвольное мочеиспускание, дефекация. При углублении комы гипоксия, нарушение дыхания. Смерть наступает в результате паралича дыхательного центра.
Меры помощи:
Если введенный барбитурат полностью не всосался из желудочно-кишечного тракта, то делают промывание желудка до раскрытия сфинктеров, дают адсорбирующие средства, солевые слабительные. При раскрытии сфинктеров (через 3-4 ч) отсасывают содержимое желудка с помощью зонда. Для ускорения выведения уже всосавшегося вещества назначают большие количества растворов электролитов и фуросемид, вызывающий быстрое и значительное увеличение диуреза (форсированный диурез).
Введение щелочных растворов также может способствовать выведению барбитуратов. При очень высоких концентрациях барбитуратов в крови проводят гемосорбцию, а также перитонеальный диализ и гемодиализ.
Одна из основных задач лечения отравлений барбитуратами заключается в налаживании адекватного дыхания и устранении или предупреждении гипоксии. В тяжелых случаях проводят искусственное дыхание. Аналептики (бемегрид) назначают только при легких формах отравления; при тяжелом отравлении они не только не способствуют восстановлению дыхания, но могут даже ухудшить состояние пациента. Следует учитывать возможность развития пневмонии. Если возникает гипотензия, коллапс, то вводят кровь, кровезаменители, а также норадреналин. При почечной недостаточности (олигурия, анурия) нередко показан гемодиализ. Прогноз зависит от дозы снотворного вещества, своевременности начала лечения, состояния организма.
Постоянное применение барбитуратов в течение длительного времени ведет к накоплению препарата в организме и хроническому отравлению, которое проявляется функциональными расстройствами ЦНС, неврозами, нарушением памяти. Длительное использование препаратов опасно и возможностью развития лекарственной зависимости с тяжело выраженным абстинентным синдромом при их отмене.
ПРОИЗВОДНЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНА.
В настоящее время в качестве снотворных в основном назначают препараты бензодиазепинового ряда (нитразепам, диазепам, феназепам и др.).
Механизм снотворного действия бензодиазепинов связывают с их взаимодействием со специальными бензодиазепиновыми рецепторами. Последние являются частью макромолекулярного комплекса, включающего рецепторы, чувствительные к ГАМК, бензодиазепинам и барбитуратам, а также хлорные каналы (см. рис.).
Лекарственные растения, обладающие адаптогенным действием
... активация метаболизма, эндокринной и вегетативной регуляции. 1 Спектр действия растений обладающих адаптогенным действием -незначительное психостимулирующее действием (по выраженности и скорости развития значительно уступает ... (Rantarinum). Они представляет собой жидкий спиртово-водный экстракт (на 50% спирте) из неокостеневших рогов (пантов) марала, изюбра, или пятнистого оленя. Применение: ...
За счет аллостерического взаимодействия со специфическими рецепторами бензодиазепины повышают аффинитет ГАМК к ГАМКА-рецепторам и усиливают тормозное действие ГАМК. Происходит более частое открывание ионофоров хлора. При этом повышается поступление ионов хлора внутрь нейронов, что приводит к увеличению тормозного постсинаптического потенциала.
Бензодиазепины вызывают сон продолжительностью в 6-8 ч. Однако, чем длительнее действие препарата, тем больше вероятность последействия, которое проявляется в течение дня в виде седативного эффекта, замедления двигательных реакций, нарушений памяти. При повторных назначениях препараты кумулируют в прямой зависимости от длительности их действия.
Одним из широко применяемых в нашей стране препаратов этой группы является нитразепам. Снотворное действие нитразепама после его введения внутрь наступает через 30 мин и продолжается до 8 часов. Последействие мало выражено. Нитразепам усиливает и пролонгирует действие средств для наркоза, спирта этилового, снотворных наркотического типа. Хорошо всасывается из кишечника. Биотрансформация нитразепама происходит в печени. Препарат кумулирует. При повторном применении развивается привыкание.
От барбитуратов нитразепам отличается в лучшую сторону по следующим признакам: а) в меньшей степени изменяет структуру сна; б) обладает большей широтой терапевтического действия и поэтому меньше опасность острого отравления; в) менее выражена индукция микросомальных ферментов печени; г) меньше риск развития лекарственной зависимости (однако учитывать это необходимо).
Спирт этиловый
В медицинской практике используют спирт этиловый. Выделяют местное и резорбтивное действие этилового спирта.
Местное действие — он обладает дегидратирующим действием и денатурирует белки. Широко используется как антисептик. 40% — бактериостатический эффект, 70-90% — бактерицидный эффект. При обработке кожных покровов 70% спирт глубже проникает в кожные поры, а 96% спирт оказывает дубящее действие.
Использование: 70% — для обработки рук и операционного поля; 96% — для обеззараживания инструментов; 40% — для компрессов (раздражает кожные покровы).
Резорбтивное действие. Этиловый спирт — это препарат общеугнетающего типа действия. Его нейротропный эффект близок к наркозным средствам. В действии алкоголя прослеживаются все стадии наркоза, но их длительность и выраженность отличаются от ингаляционного наркоза. Этиловый спирт вызывает очень короткую стадию анальгезии, длительную стадию возбуждения, и она протекает в отличие от ингаляционного наркоза при сохранении сознания. Наркотическая широта очень мала: в дозах, вызывающих наркоз, этиловый спирт угнетает дыхание.
Одно из проявлений центрального действия спирта этилового — его влияние на теплорегуляцию, проявляющееся повышением теплоотдачи (за счет расширения сосудов кожи, что является следствием угнетения сосудодвигательного центра).
Вследствие этого на холоде спирт этиловый способствует переохлаждению. Субъективное ощущение тепла после приёма спирта этилового, связанное с расширением кожных сосудов, не сопровождается общим повышением температуры тела. В связи с этим, для того, чтобы создать ощущение тепла, прием спирта этилового может быть оправдан только после попадания с холода в тёплое помещение, когда опасность замерзания исключается.
Мочегонное действие спирта этилового также имеет центральный генез (снижается продукция антидиуретического гормона задней доли гипофиза).
Действие на слизистую желудка зависит от концентрации; до 20% — стимулирует секрецию пищеварительных желез, но в основном соляной кислоты. Выше 20% — снижает секрецию соляной кислоты и пепсина.
Алкоголь инактивируется в печени около 85 — 95% путем окисления. Частично выводится (5 — 15%) в неизменном виде почками и легкими. Окисление спирта идёт с освобождением энергии (7,1 ккал/г).
За 1 ч окисляется около 10 мл спирта. Скорость инактивации зависит от частоты приема спирта, он является индуктором печеночных ферментов и при длительном применении окисление спирта идет гораздо быстрее.
Резорбтивное действие используется редко ввиду его небольшой терапевтической широты. Иногда его вводят в/в (5%) как противошоковое средство, так как он вызывает анальгезию. Он может использоваться как энергетический материал при истощении больных. При отеке легких используют противовспенивающее действие паров этилового спирта. Больной дышит воздухом, который пропускают через этиловый спирт. Пары этилового спирта снижают поверхностное натяжение экссудата и предупреждают его вспенивание. Этиловый спирт применяют при отравлении метиловым спиртом. Метиловый спирт (метанол) так же, как и этиловый спирт, подвергается действию алкогольдегидрогеназы. Образуется формальдегид (более токсичный, чем ацетальдегид), который превращается в другой токсичный продукт – муравьиную кислоту. Алкогольдегидрогеназа проявляет значительно больший аффинитет к этиловому спирту по сравнению с метиловым спиртом. При отравлении метанолом назначают внутрь 200-400 мл 20% этилового спирта или вводят 5% этиловый спирт внутривенно в 5% растворе глюкозы. Метаболизм метилового спирта замедляется, это препятствует развитию токсических эффектов.
Острое отравление алкоголем.
Стадии алкогольного опьянения:
1) Наблюдается при концентрации алкоголя в крови равном 0,1-1 г/л, что соответствует приему 40 — 50 мл 40% спирта. Выражается в эйфории, речевом и двигательном возбуждении; наблюдается угнетение спинальных рефлексов.
2) Утрачивается самоконтроль, адекватность реакций на окружающую среду, появляется анальгезия, оглушение. Наступает при содержании 1 — 2 г/л алкоголя в крови, что соответствует приему 50 — 80 мл 40% спирта.
3) Сильное опьянение проявляется резким оглушением, спутанностью сознания, нарушением координации движений. Концентрация алкоголя в крови в эту стадию 2 — 3 г/л, что соответствует приему 80 — 200 мл 40% спирта.
4) Алкогольная кома. Концентрация в крови от 4 — 5 до 7 г/л (250 — 350 до 400 мл 40% спирта).
Сознание полностью утрачено. Миорелаксация. Возникает угроза жизни из-за возможного паралича дыхательного центра.
Меры помощи:
При лечении алкогольной комы прежде всего следует наладить адекватное дыхание. Проводят туалет ротовой полости, очищают верхние дыхательные пути. Для уменьшения секреции слюнных и бронхиальных желез вводят атропин. Назначают ингаляции кислорода. При необходимости осуществляют искусственную вентиляцию легких. Целесообразно также введение аналептиков (кордиамин, кофеин и др.).
При гемодинамических нарушениях проводят симптоматическую терапию. Следует также промыть желудок. Кроме того, необходима коррекция кислотно-основного состояния (внутривенно вводят натрия гидрокарбонат).
При тяжёлом состоянии пациента проводят гемодиализ.
В случае выраженной тошноты возможно применение противорвотных средств (метоклопрамид и др.).
В связи с нарушением терморегуляции такие больные должны находится в тепле.
При длительном применении возникает лекарственная зависимость.
Хроническое отравление спиртом этиловым (алкоголизм) характеризуется разнообразной симптоматикой. Особенно сильно страдают высшая нервная деятельность, интеллект. Снижаются умственная работоспособность, внимание, память. Могут возникать психические расстройства (белая горячка).
Поражается и периферическая иннервация (полиневриты).
Серьёзные расстройства отмечаются и со стороны внутренних органов. Так, например, алкоголизму сопутствуют хронический гастрит, цирроз печени, жировая дистрофия сердца, почек. При алкоголизме происходит постепенная психическая и физическая деградация личности.
Лечение алкоголизма проводят в стационарах. Основная задача заключается в прекращении приема спирта этилового и в выработке к нему отрицательного отношения. Отмена спирта этилового должна быть постепенной, так как резкое прекращение его применения может вызвать тяжёлый синдром отмены (абстиненция).
Симптомы: тремор, тошнота, потливость, клонические судороги, галлюцинации, могут обостриться психические расстройства. Для уменьшения симптомов абстиненции применяют бензодиазепины. Медикаментозное лечение алкоголизма следует обязательно сочетать с психотерапией. Одним из препаратов, применяемых при лечении алкоголизма, является тетурам (антабус, дисульфирам).
Механизм действия тетурама заключается в том, что он задерживает окисление спирта этилового на уровне ацетальдегида (угнетает альдегиддегидрогеназу).
Накопление последнего в организме вызывает интоксикацию, которая сопровождается весьма тягостными ощущениями. Возникают чувство страха, боли в области сердца, головная боль, гипотензия, обильное потоотделение, тошнота, рвота. Курс лечения тетурамом вырабатывает у пациентов отрицательный рефлекс на спирт этиловый. Лечение тетурамом следует проводить с осторожностью, под контролем врача. Пациент должен быть хорошо ориентирован в том, что даже небольшое превышение дозы спирта этилового на фоне действия тетурама может привести к смертельному исходу. Тетурам не рекомендуется лицам старше 50 лет, а также при сердечно-сосудистых заболеваниях, патологии печени, почек и обмена веществ. Имеется препарат тетурама пролонгированного действия (эспераль) для имплантации в подкожную клетчатку.
Иногда для выработки отрицательных условных рефлексов используют рвотное средство центрального действия — апоморфин (также сочетают с приёмом спирта этилового).
ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.
Эпилепсия – хроническое заболевание ЦНС, которое проявляется периодически возникающими приступами (припадками) с нарушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них. Существует несколько форм эпилепсии, каждая из которых характеризуется своеобразной клинической картиной и изменениями на электроэнцефалограмме. Так, выделяют большие судорожные припадки, эпилептический статус, психомоторные припадки, малые приступы, миоклонус-эпилепсию. Противоэпилептические средства применяют для предупреждения или уменьшения (по интенсивности и частоте) судорог или соответствующих им эквивалентов (потеря или нарушение сознания, поведенческие и вегетативные расстройства и др.), наблюдаемых при периодически возникающих приступах различных форм эпилепсии.
Требования, предъявляемые к противоэпилептическим средствам:
• высокая активность
• большая продолжительность действия
• хорошая всасываемость из желудочно-кишечного тракта
• эффективность при разных формах эпилепсии
• отсутствие седативного, снотворного эффектов
• не должна возникать кумуляция, привыкание и лекарственная зависимость
Классифицируют противоэпилептические средства обычно исходя из показаний к их применению при определенных типах судорог или их эквивалентов (см. табл.).
|
Типы судорог при эпилепсии |
Препараты |
|
Парциальные судороги Психомоторные припадки |
Карбамазепин Дифенин Натрия вальпроат Фенобарбитал Клоназепам Ламотриджин |
|
Генерализованные судороги Большие судорожные припадки |
Карбамазепин Дифенин Натрия вальпроат Фенобарбитал Ламотриджин Гексамидин |
|
Эпилептический статус |
Диазепам Лоразепам Дифенин-натрий Средства для наркоза |
|
Малые приступы |
Этосуксимид Клоназепам Натрия вальпроат Ламотриджин |
|
Миоклонус-эпилепсия |
Натрия вальпроат Клоназепам |
Классификация противоэпилептических препаратов по механизму действия:
• средства, блокирующие натриевые каналы (дифенин, карбамазепин)
• средства, блокирующие кальциевые каналы Т-типа (этосуксимид)
• средства, активирующие ГАМК-ергическую систему (фенобарбитал, бензодиазепины, натрия вальпроат)
• средства, подавляющие центральные эффекты возбуждающих аминокислот (ламотриджин)
Под влиянием противоэпилептических препаратов происходит увеличение рефрактерного периода, снижение лабильности, уменьшение некоторых следовых реакций и в целом угнетение межнейронной передачи возбуждения и ограничение распространения импульсации, генерируемой эпилептогенным очагом.
Угнетение противоэпилептическими веществами межнейронной передачи возбуждения может быть связано как с угнетением процесса возбуждения нейронов, так и с усилением тормозных влияний, в том числе со стимуляцией тормозных нейронов.
Побочные эффекты:
Фенобарбитал – седативное действие, сонливость, нистагм, атаксия, кожные сыпи.
Дифенин (фенитоин) – головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия, тератогенное действие.
Карбамазепин (финлепсин) – тошнота, головная боль, диплопия, атаксия, анемия, лейкопения.
Этосуксимид – тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцитопения, крапивница.
Вальпроат натрия – седативное действие, атаксия, тремор, тошнота, боли в эпигастрии, нарушения функции печени, тромбоцитопения, нейтропения, алопеция.