23 Противоэпилептические средства

метки: Припадок, Эпилепсия, Кислота, Гексамидин, Клоназеп, Период, Габапентина, Всасываться

ЛЕКЦИЯ 23

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Эпилепсией страдает 0,5-1% взрослого населения и 1-2% детей.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он образован нейронами (достаточно 8-10 клеток) с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейро­ны способны к спонтанной деполяризации и генерируют гиперсинх­ронные импульсы, возбужающие здоровые участки мозга. Чаще всего эпилептогенный очаг локализован в структурах с низким порогом воз­буждения — коре больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга. Он редко появляется в

Формы эпилепсии	Клиника	Противоэпи-лептические средства*
Генерализованные припадки
Тонико-клонический	Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная,	Карбамазепин
припадок	психическая в зависимости от локализации эпилептогенного очага),	Дифенин
(большой припадок,	тонические судороги с остановкой дыхания, клонические судороги;	Вальпроаты
grand mal)	продолжительность — 1-2 минуты	Фенобарбитал
		Ламотриджин
		Гексамидин
Эпилептический	Повторяющиеся тонико-клонические припадки, когда больной между.	Сибазон
статус	приступами судорог не приходит в сознание, нередко заканчивается	Лоразепам
	смертью от паралича дыхательного центра, отека легких,	Клоназепам
	гипертермии. острой сердечной недостаточности	Фенобарбитал-натрий
		Дифенин-натрий
		Средства для наркоза
Абсанс (малый	Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными	Этосуксимид
припадок)	судорогами (кивки, клевки); продолжительность — около 30 секунд	Клоназепам
		Вальпроаты
		Ламотриджин
Миоклонус-	Кратковременные (иногда в течение 1 секунды) внезапные	Вальпроаты
эпилепсия	сокращения мышц одной конечности или генерализованные	Клоназепам
	сокращения мышц без потери сознания

Формы эпилепсии	Клиника	Противоэпи-лептические средст
Парциальные припадки
Простые припадки	Различные симптомы в зависимости от локализации эпилептогенного	Карбамазепин
	очага, например, при судорожной активности в моторной коре — клони-	Дифенин
	ческие подергивания мышц, при возбуждении соматосенсорной коры	Фенобарбитал
	— парестезия; сознание сохранено; продолжительность — 20-60 секунд	Гексамидин
		Вальпроаты
		Габапентин
		Ламотриджин
Психомоторные	Сумеречное сознание с автоматизмами и неосознанными, немотиви-ъ	Карбамазепин
припадки	рованными поступками, о которых больной не помнит	Дифенин
		Вальпроаты
		Фенобарбитал
		Гексамидин
		Клоназепам
		Габапентин
		Ламотриджин

Примечание: * — средства указаны в порядке уменьшения терапевтической эффективности.

полосатом теле, мозжечке и ретикулярной формации моста, где хоро­шо функционирует система ГАМК-ергического торможения.

Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии .

Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала покоя натрие­вые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутрикле­точные инактивационные ворота); при деполяризации каналы откры­ваются (открыты оба типа ворот); в период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные во­рота открыты, инактивационные — закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин), пролонгируют инактивированное состояние натри­евых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступле­ние следующего потенциала действия и приводит к более редкой ге­нерации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламу-се. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой 3 за 1 секунду в результате входа ионов кальция по каналам Г-типа (англ. transient — преходящий, кратковременный).

Таламические импульсы возбуждают кору больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое (эксайтотоксическое) действие, создают опасность про­грессирующего нарушения психики.

Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют Т-каналы, подавляют потенциалы действия кальциево­го типа в таламусе. устраняют их возбуждающее воздействие на кору. обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты — глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20% сопровождается развитием судо­рожных припадков.

Фенобарбитал, бензонал, гексамидин и клоназепам потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМКд-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, — глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК — ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает освобождение ГАМК из пресинаптическихтерминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и габапентин вызывают значительное на­копление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутами-новой и аспарагиновой аминокислот.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, не­обходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой кислоты; ускоряют инактивацию фолиевой кис­лоты в печени.

Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет патогенетический характер.

В XIX веке основными средствами терапии эпилепсии были бромиды в боль­ших дозах. В 1912 г. для лечения эпилепсии был применен фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин, открытый в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпи­лептического припадка (максимальный электрошок).

До 1965 г. в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, габапентин.

При эпилепсии страдает психика пациентов (эпилептический характер).

На­блюдаются конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм, аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство, эпилептичес­кое слабоумие. Психические нарушения обусловлены дегенерацией нейронов. имеющих рецепторы для возбуждающих аминокислот. К раннему слабоумию при­водят частые абсансы и миоклонус-эпилепсия. Многие противоэпилептические средства улучшают психику больных.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Противоэпилептические средства длительно назначают больным эпилепсией для профилактики припадков. Эпилептические припадки за исключением эпилептического статуса не купируют. Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффектив­ным при любых типах припадков и в то же время иметь свою мишень -типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выра­жено. Принципы фармакотерапии эпилепсии следующие:

• По возможности проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и по­чек; комбинирование противосудорожных средств не всегда повы­шает эффективность лечения (возникает индукция метаболизма ксенобиотиков с ускорением биотрансформации);

• Эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50-70%;

• Эффективные дозы противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на их концентрацию в крови;

• При необходимости дозу повышают постепенно, замену неэффек­тивного средства другим проводят плавно с учетом эквивалентных доз;

• Фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникает опасность эпилептического статуса);

• Учитывают, что противоэпилептические средства могут провоциро­вать развитие других видов припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических припадков, барбитураты вызывают абсансы, карбамазепин — миоклонические при­ступы);

• Отмена противоэпилептических средств допустима не ранее, чем через 4-5 лет после прекращения припадков (срыв фармакотерапии создает угрозу выраженной вторичной резистентности).

Полное устранение эпилептических припадков возможно у 67-80%

пациентов.

ХАРАКТЕРИСТИКА ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ

Средства, эффективные при тонико-клонических припадках

ДИФЕНИН (ФЕНИТОИН, ДИЛАНТИН) — производное гидантоина. эффективен при тонико-клонических и парциальных (простых, психо­моторных) припадках.

Дифенин пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, что снижает частоту генерации потенциалов дей­ствия. Не обладает седативным и снотворным влиянием. В дозах, в 5-10 раз больших, чем терапевтические дозы, потенцирует ГАМК-ергическое торможение.

Препарат является слабой кислотой с рКа=8.3. плохо растворим в воде. После приема внутрь и введения в мышцы всасывается медлен­но и неполно. Пик концентрации достигается через 3-12 часов, 90% дозы связано с альбуминами. Хорошо проникает в ЦНС. Преобразует­ся при участии цитохрома Р-450 печени в окисленные метаболиты.

Дифенин обладает нейротоксичностью и гепатотоксичностью. При приеме в токсической дозе он нарушает функции мозжечка и вестибу­лярной системы с развитием атаксии (неуверенная шаткая походка), головокружения, дизартрии, диплопии, нистагма и даже судорог. Дру­гие симптомы нежелательного воздействия дифенина на ЦНС — рас­ширение зрачков, паралич аккомодации, сонливость или возбуждение, галлюцинации. У 30% больных, принимавших дифенин, возникает периферическая нейропатия, повышается в крови активность печеноч­ных ферментов, у 5% происходит гиперплазия десен из-за нарушения метаболизма коллагена (необходима тщательная гигиена полости рта).

Дифенин может вызывать диспептические расстройства, гиперсек­рецию вазопрессина и инсулина. Как индуктор цитохрома Р-450 он ускоряет метаболизм ксенобиотиков. а также витаминов D, К, фолиевой кислоты. При длительной терапии дифенином создается опасность рахитоподобной остеопатии, кровотечений, макроцитарной анемии. Ал­лергические реакции на дифенин проявляются кожной сыпью, лейко­пенией до агранулоцитоза, тромбоцитопенией, аплазией костного мозга, лимфаденопатией. злокачественной лимфомой, синдромом типа системной красной волчанки.

ФЕНОБАРБИТАЛ (ЛЮМИНАЛ) — барбитурат с выраженным снот­ворным эффектом, усиливает ГАМК-ергическое торможение, воздей­ствуя на барбитуратные рецепторы в макромолекулярном ГАМКа-рецепторном комплексе; уменьшает выделение возбуждающих амино­кислот, блокирует АМРА-рецепторы глутаминовой кислоты. Использу­ется в субгипнотических дозах при тонико-клонических и парциальных припадках. К снотворному влиянию фенобарбитала развивается при­выкание при сохранении противосудорожной активности. Препарат обеспечивает защиту ЦНС от гемодинамических и гипоксических на­рушений, способствует перераспределению крови в пользу зон ише­мии, снижает потребность мозга в кислороде и внутричерепное дав­ление, в нейронах подавляет перекисное окисление липидов, предуп­реждает повреждение мембран, инактивацию Na⁺, К⁺-насоса, разви­тие отека.

Фенобарбитал (слабая кислота с рКа=7,3) полностью, но медленно всасывается из кишечника. Создает максимальную концентрацию в крови через несколько часов. 40-60% дозы связано с альбуминами. Элиминируется почками — 25% дозы в неизмененном виде, остальное количество — в виде окисленных метаболитов, конъюгированных с глю-куроновой кислотой.

Побочные эффекты фенобарбитала — седативное и снотворное влияние, вестибулярные нарушения, аллергические реакции (кожная сыпь, эксфолиативный дерматит), последствия индукции цитохрома Р-450, психическая и физическая зависимости.

ГЕКСАМИДИН (ПРИМИДОН) — дезоксибарбитурат, превращается в фенобарбитал (20%) и фенилэтилмалонамид, оказывающие противосудорожное действие. При эпилепсии в 3 раза менее активен, чем фенобарбитал. Обладает слабыми снотворными свойствами.

Токсические эффекты гексамидина такие же, как у фенобарбитала (седативное влияние, головокружение, атаксия, диплопия, нистагм, рвота, кожная сыпь, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, ускорение инактивации витаминов).

У больных парциальной эпилеп­сией гексамидин может вызывать острый психоз.

Бензоильное производное фенобарбитала БЕНЗОНАЛ (БЕНЗОБАР-БИТАЛ) синтезирован в Томском политехническом университете в ла­боратории лауреата Государственной премии СССР профессора Лео­нида Петровича Кулева, исследован в эксперименте и предложен для медицинской практики профессором Евгенией Михайловной Думеновой. Бензонал применяют для лечения судорожных форм эпилепсии различного происхождения, включая случаи с парциальными припад­ками. В сочетании с гексамидином и карбамазепином он показан для лечения бессудорожных и полиморфных припадков. Бензонал не на­рушает функцию системы бодрствования — ретикулярной формации среднего мозга и не вызывает снотворный эффект; подавляет таламо-кортикальную синхронизирующую систему, что предотвращает ги­персинхронные разряды в корковых нейронах и развитие судорожных приступов.

У больных эпилепсией бензонал, помимо предупреждения припад­ков, уменьшает вязкость мышления, злобность, агрессию, улучшает настроение.

КАРБАМАЗЕПИН (МАЗЕПИН, СТАЗЕПИН, ТЕГРЕТОЛ, ФИНЛЕПСИН, ЭПИАЛ) — трициклическое производное иминостильбена, применяет­ся с 1974 г. для терапии тонико-клонических, простых и психомотор­ных эпилептических припадков. Карбамазепин увеличивает продолжи­тельность инактивированного состояния натриевых каналов в нейро­нах, тормозит выделение глутаминовой кислоты. Обладает свойства­ми трициклического антидепрессанта, сглаживает симптомы эпилеп­тического характера — вязкость мышления, депрессию и агрессивность.

Карбамазепин является основным анальгетиком при невралгии тройничного и языкоглоточного нервов. Обезболивающий эффект обус­ловлен блокадой натриевых каналов афферентных проводящих путей и нервных центров. Устраняет боль у 60-80% больных невралгией трой­ничного нерва (применяют также дифенин, вальпроаты. клоназепам).

Карбамазепин и другие противосудорожные средства назначают пациентам с хронической нейропатической болью. Нейропатической называют боль при повреждении в периферической или центральной соматосенсорной системе — от периферического нерва до коры боль­ших полушарий. Противосудорожные средства совместно с антидеп-рессантами показаны при нейропатии периферических нервов, кореш­ковом поражении, патологии спинного мозга, фантомной боли. ати-пичной лицевой и постинсультной боли.

Карбамазепин медленно всасывается из кишечника, создает пик концентрации в крови через 4-8 часов, после приема в большой дозе — спустя 24 часа. 75% дозы связано с белками. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости такая же, как в крови. Окисляется цитохромом Р-450 печени в токсический метаболит — 10,11-эпоксид, который затем превращается в неактивные соединения. Элиминиру­ется почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации карбамазепина — 10-20 часов, по мере развития индукции цитохрома Р-450 он укорачивается до 9-10 часов.

Побочные эффекты карбамазепина близки нежелательному дей­ствию дифенина (сонливость, головокружение, атаксия, диплопия, на­рушение функции печени, диспепсия, умеренные лейкопения, тромбоцитопения, сенсибилизация).

У пациентов, длительно принимавших карбамазепин, возможны брадикардия, апластическая анемия, задер­жка воды в организме с появлением отеков. В экспериментах на кры­сах установлено канцерогенное влияние карбамазепина, в клинике оно не регистрируется.

Средства, эффективные при абсансах

ЭТОСУКСИМИД (СУКСИЛЕП) — производное сукцинимида, обла­дает избирательным лечебным действием при абсансах. Блокирует кальциевые каналы Т-типа в эпилептогенных очагах таламуса, умень­шает эффекты аспарагиновой кислоты.

Этосуксимид полностью всасывается после приема внутрь, хоро­шо проникает через гематоэнцефалический барьер. Максимум кон­центрации в крови наступает спустя 3 часа. Мало связывается с бел­ками крови. 25% дозы выводится с мочой в неизмененном виде, ос­тальное количество подвергается окислению и глюкуронированию в печени. Период полуэлиминации у взрослых — 40-50 часов, у детей -30 часов.

Длительная терапия этосуксимидом снижает порог развития тонико-клонического припадка, что может переводить течение эпилепсии с абсансов на тонико-клонические припадки. Для профилактики этого осложнения этосуксимид принимают совместно с дифенином или карбамазепином. Этосуксимид вызывает у некоторых больных сонливость, летаргию, головокружение, головную боль, икоту, паркинсонизм, све­тобоязнь, эозинофилию, нейтропению, тромбоцитопению, апластическую анемию, панцитопению.

Средства широкого профиля

Вальпроаты ВАЛЬПРОАТ НАТРИЯ (АЦЕДИПРОЛ, ДЕПАКИН, ОРФИРИЛ).

КИСЛОТА ВАЛЬПРОЕВАЯ (ДИПРОМАЛ, КОНВУЛЕКС) и ком­бинированные препараты вальпроата натрия и кислоты вальпроевой (ДЕПАКИН ХРОНО) — производные 2-пропилвалериановой кислоты (карбоновая кислота с разветвленной цепью).

Вначале кислота вальпроевая была предложена как растворитель антиконвульсантов. В середине 70-х годов XX века у вальпроатов было установлено самостоя­тельное противосудорожное действие.

Вальпроаты, диссоциируя на ионы, нарушают проводимость натри­евых каналов аналогично дифенину и блокируют кальциевые каналы по типу действия этосуксимида; активируют калиевые каналы. Они так­же способствуют накоплению ГАМК в синапсах головного мозга. По­казаны для терапии тонико-клонических припадков, абсансов, миок-лонус-эпилепсии, парциальной эпилепсии.

Препараты полностью и быстро всасываются из кишечника, созда­вая наибольшую концентрацию в крови через 1-4 часа. 90% дозы свя­зано с белками. Проникают через гематоэнцефалический барьер с помощью белков-переносчиков. В печени подвергаются и и -окислению, конъюгируют с глюкуроновой кислотой. Период полуэлимина­ции — 15-17 часов.

У 40% пациентов вальпроаты повышают в крови активность пече­ночных ферментов, у одного больного из 50 000 возникает патология типа синдрома Рейе с тяжелой энцефалопатией и печеночной недо­статочностью. Известны также случаи панкреатита. Терапия вальпроатами может сопровождаться седативным эффектом, атаксией, тре-мором, повышением аппетита, диспептическими расстройствами, ал­лергией, облысением.

КЛОНАЗЕПАМ (АНТЕЛЕПСИН, РИВОТРИЛ) — производное бензодиазепина, оказывает не только противосудорожное, но и противотревожное и антидепрессивное действие. Показан при всех формах эпилепсии за исключением тонико-клонических припадков, купирует эпилептический статус. Потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС, так как воздействует на бензодиазепиновые рецепторы в комп­лексе ГАМКа-рецепторов. В большой концентрации подобно дифени­ну пролонгирует инактивацию натриевых каналов.

Клоназепам хорошо всасывается из кишечника, создает пик кон­центрации в крови спустя 1-4 часа. После введения в вену распреде­ляется в организме как липофильное вещество. Быстро проникает в головной мозг, но затем перераспределяется в другие органы. 85% дозы связано с белками. В печени нитрогруппа клоназепама восста­навливается в аминогруппу. Период полуэлиминации — 24 часа.

Токсическое действие клоназепама — сонливость (у половины па­циентов), летаргия, антероградная амнезия, мышечная слабость, атак­сия, головокружение, дизартрия. Возможны нарушения поведения — агрессия, раздражительность, неспособность к концентрации внима­ния, анорексия или повышение аппетита. Длительная терапия клона-зепамом сопровождается психической, физической зависимостью и привыканием как при применении транквилизаторов группы бензодиазепина. Вливание препарата в вену иногда приводит к угнетению дыхания, брадикардии, артериальной гипотензии. Внезапная отмена клоназепама опасна ухудшением течения эпилепсии вплоть до эпи­лептического статуса.

Новые противоэпилептические средства

ВИГАБАТРИН (САБРИЛ) — селективный, необратимый ингибитор ГАМК-трансаминазы, значительно увеличивает содержание ГАМК в головном мозге. Эффективность вигабатрина зависит от скорости ресинтеза ГАМК-трансаминазы.

Вигабатрин назначают для потенцирования терапевтического дей­ствия других противоэпилептических средств в случаях их недостаточ­ной эффективности. Препарат быстро и хорошо всасывается из ки­шечника, его биодоступность не зависит от приема пищи. Не связыва­ется с белками плазмы и не участвует в реакциях окисления, катали­зируемых цитохромом Р-450. 70% дозы выводится почками за 24 часа, период полуэлиминации составляет 5-8 часов.

Побочное действие вигабатрина обусловлено значительным накоп­лением ГАМК в головном мозге. Препарат может вызывать депрес­сию, повышенную утомляемость, слабость, расстройства концентра­ции внимания, головную боль, сужение полей зрения. В редких случа­ях возникают атрофия сетчатки и неврит зрительного нерва, возрас­тает частота эпилептических припадков, даже развивается эпилепти­ческий статус. Во время лечения вигабатрином необходима консуль­тация офтальмолога каждые 6 месяцев.

23 Противоэпилептические средства — Стр 2

ГАБАПЕНТИН (НЕЙРОНТИН) — молекула ГАМК, ковалентно связан­ная с липофильным циклогексановым кольцом. Стимулирует освобож­дение ГАМК из пресинаптических окончаний ЦНС. Показан для тера­пии парциальной эпилепсии. Противопоказан при тонико-клонических припадках.

Габапентин полностью всасывается из кишечника, не связывается с белками плазмы, выводится почками в неизмененном виде (препа­рат выбора при эпилепсии у больных гепатитом).

Период полуэлими­нации — 5-7 часов.

Габапентин хорошо переносят 86% пациентов. В редких случаях возникают нервозность или сонливость, вестибулярные нарушения, головная боль, амнезия, потеря зрения, диспепсия, ринит, фарингит, кашель, миалгия.

ЛАМОТРИДЖИН (ЛАМИКТАЛ) — производное фенилтриазина, бло­кирует натриевые каналы нейронов подобно дифенину, тормозит вы­деление глутаминовой и аспарагиновой аминокислот и устраняет их нейротоксические (эксайтотоксические) эффекты. Применяется для ле­чения тонико-клонических припадков, абсансов и парциальной эпи­лепсии.

Ламотриджин полностью всасывается при приеме внутрь. Выво­дится почками в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации — 24 часа. Индукторы биотрансформации — дифенин, фенобарбитал, гексамидин и карбамазепин укорачивают этот показатель до 15 часов. Ламотрид­жин снижает на 25% концентрацию вальпроатов в крови через несколь­ко недель совместного применения; способствует преобразованию карбамазепина в токсический метаболит — 10,11-эпоксид.

Ламотриджин оценивают как безопасное противоэпилептическое средство. Лишь в единичных случаях он вызывает головокружение, атаксию, аллергические реакции.

Противоэпилептические средства противопоказаны при брадикардии, сердечной недостаточности, миастении, заболеваниях печени, почек, кроветворной системы, истощении больных, беременности. Во время фармакотерапии эпилепсии следует прекратить грудное вскар­мливание, воздерживаться от приема алкогольных напитков и не за­ниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.