Лекция 27 наркотические анальгетики

Наркотические анальгетики растительного и синтетического про­исхождения избирательно подавляют восприятие боли и повышают ее переносимость, уменьшают эмоциональную окраску и вегетативное со­провождение боли, вызывают лекарственную зависимость. Слово анальгезия -утрата болевой чувствительности происходит от гречес­ких словan— отрицание иalgos— боль.

Острое болевое ощущение в ответ на повреждающие раздражите­ли имеет сигнальное значение для организма, участвует в формиро­вании адаптационных реакций. Патологическая боль при соматоген­ных и нейрогенных болевых синдромах утрачивает сигнальную функ­цию, становится длительной или даже постоянной, приобретая харак­тер болезни. Примеры соматогенных болевых синдромов -посттрав­матическая. послеоперационная, миофасциальная боль, боль при вос­палении суставов, злокачественных опухолях. Нейрогенные болевые синдромы -невралгия тройничного нерва, фантомно-болевой синд­ром, таламическая боль, каузалгия.

Природным источником наркотических анальгетиков является опий (греч. opos -сок) -высохший млечный сок снотворного мака(Papaver sommferum).Родина этого растения -Малая Азия. Впервые опий упо­минается в клинописных табличках Шумера (IVтысячелетие до н.э.).

Действие опия на человека описал греческий врач Теофраст в IIIвеке до н.э. В Средние века популярность опия как обезболивающего сред­ства возродили Теофраст Парацельс и Томас Сиденхем.

Снотворный мак выращивают по разрешению ООН в разных стра­нах, в том числе в республиках СНГ. В мире ежегодно производится около 2000тонн опия, из них для медицинских целей используется800тонн. В состав опия входят алкалоиды (20%)и балластные веще­ства (сапонины).

Алкалоиды опия представляют собой производные фенантрена и изохинолина. Структуру фенантрена имеют морфин (10%),кодеин(0,5%)и тебаин (0,2%).Из них анальгетиками являются морфин и ко­деин (греч.kodeia— маковая головка).

Производные изохинолина па­паверин (1%)и носкапин (6%)проявляют свойства миотропных спаз-молитиков.

Морфин был выделен из опия ганноверским фармацевтом Виль­гельмом Сертюрнером в 1806г. Название алкалоида дано по имени Морфея -древнегреческого крылатого бога сна, сына Гипноса (греч.morphe— форма, так как бог являлся в сновидениях в образах людей, животных и природных стихий).

14 стр., 6573 слов

Классификация и свойства алкалоидов

... хинолина -- хинные алкалоиды. Пример цинхонин, хинин и др., алкалоиды аконита и др. 11. Производные изохинолина -- алкалоиды опия. Пример папаверин, морфин, кодеин и др., алкалоиды ипекакуаны, гидрастин и ... др. 12. Алкалоиды с кислородом и ...

Термином опиаты обозначают только природные вещества, полу­чаемые из опия (морфин, кодеин).

К опиоидам относят все раститель­ные и синтетические препараты наркотических анальгетиков.

Ноцицептивная(греч. лосео -повреждаю) система воспринимает, прово­дит болевые импульсы и формирует реакции на боль.

В восприятии повреждающих (ноцицептивных) стимулов участвуют свобод­ные неинкапсулированные нервные окончания -ноцицепторы. Они возбуждают­ся при сильных механических и термических раздражениях, а также под влияни­ем химических веществ -алгогенов (гистамин, серотонин, ацетилхолин, простагландины группы Е,лейкотриены. цитокины, брадикинин, ионы К+и Н+).

Механо- и терморецепторы передают болевые сигналы по миелинизиро-ванным волокнам А, хеморецепторы -по немиелинизированным волокнам С. С активацией миелинизированных афферентов связывают ощущение острой, ко­лющей, точно локализованной боли. Возбуждение немиелинизированных воло­кон сопровождается ощущением хронической, ноющей, плохо локализованной боли.

Первым интегративным центром, воспринимающим болевые импульсы, яв­ляются задние рога спинного мозга. В нейронах задних рогов происходят пер­вичная переработка ноцицептивной информации и передача ее в структуры го­ловного мозга по спиноталамическому, спиноретикулярному и спиномезенцефалическому трактам. Спиноталамический путь оканчивается на специфических вентробазальных ядрах таламуса. Спиноретикулярный и спиномезенцефалический пути достигают неспецифических интраламинарных ядер таламуса после переключении в продолговатом и среднем мозге.

Таламус выполняет функцию коллектора, где собирается и анализируется сенсорная информация. Из специфических ядер таламуса болевые импульсы поступают в первую (С1) и вторую (С2) соматосенсорные области коры больших полушарий. Болевой поток от неспецифических ядер таламуса возбуждает кору лобной доли. Соматосенсорные зоны оценивают локализацию боли. Лобная кора формирует эмоционально-аффективные проявления боли и связанные с ней психические переживания.

Таким образом, ноцицептивная система состоит из двух путей проведения болевых импульсов -специфического и неспецифического.

Специфический (неоспиноталамический) путь -высокопороговые спе­цифические ноцицепторы. афферентные волокна А,специфические ноцицептивные нейроны (задние рога спинного мозга, вентробазальные ядра таламуса, соматосенсорная кора).

Путь является малонейронным, быстрым, проводит по­роговую, эмоционально неокрашенную, точно локализованную (эпикритическую) боль.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь -многонейронный, медленный, передает болевые сигналы по медленным немиелинизированным С-афферентам в спинной мозг и через спиноретикулярный и спиномезенцефалический тракты возбуждает неспецифические ядра таламуса и затем -кору лобной доли. Образует многочисленные колллатерали к ретикулярной формации продолговатого и среднего мозга, лимбической системе, гипоталамусу. Про­водит эмоционально окрашенную, плохо локализованную (протопатическую) боль. Этот вариант боли возникает от небольших по силе, но длительно повторяющих­ся раздражении. Пространственная и временная суммация слабых раздражении происходит в ядрах таламуса. Боль характеризуется яркой эмоциональной ок­раской (страх, агрессия) и сопровождается вегетативной реакцией (учащение дыхания, пульса, повышение АД, усиление потоотделения, расширение зрачков, диспептические расстройства).

Медиаторами болевых импульсов в ЦНС являются полипептиды -тахикинины (субстанция Р, нейрокининА), нейротензин, холецистокинин, соматостатин, а также глутаминовая кислота (при участии Л/МОД-рецепторов).

Антиноцицептивная системанарушает восприятие боли, прове­дение болевых импульсов и формирование реакций на боль. Она пред­ставлена нейронами центрального серого вещества головного мозга. Аксоны этих нейронов образуют пути к коре больших полушарий, лим­бической системе, полосатому телу, таламусу, гипоталамусу, ретику­лярной формации, продолговатому и спинному мозгу.

Болевые импульсы возбуждают нейроны антиноцицептивной сис­темы, что ведет по принципу отрицательной обратной связи к угнете­нию передачи болевых сигналов. Ноцицептивная и антиноцицептивная системы регулируют болевую чувствительность в процессе посто­янного взаимодействия.

Медиаторами антиноцицептивной системы являются пептиды:

• Лей-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-лейцин);

• Мет-энкефалин (тирозин-глицин-глицин-фенилаланин-метионин);

• ДинорфинЛ (17аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• Динорфин В (13аминокислот, включая пентапептид лей-энкефалина);

• -Эндорфин (31аминокислота, включая пентапептид мет-энкефалина).

Эндогенные опиоидные пептиды образуются в результате протео-лиза проопиомеланокортина, проэнкефалина А и проэнкефалина В (продинорфин).

Эти предшественники содержатся в коре больших по­лушарий, полосатом теле. лимбической системе, гипоталамусе, про­долговатом, спинном мозге, периферических нервных сплетениях, ги­пофизе и мозговом слое надпочечников.

В головном мозге млекопитающих индентифицированы эндоген­ные морфин, кодеин и их производные. В печени крыс открыт биохи­мический механизм синтеза морфина.

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Опиоидные пептиды и наркотические анальгетики взаимодейству­ют с опиоидными рецепторами. Различают 3типа опиоидных рецеп­торов — , и .

• -Опиоидные рецепторы (рецепторы 1-го типа) вызывают супраспинальную (1,2) и спинальную (,2) анальгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, двигательную активность, обоняние, моторику желудочно-кишечного тракта, фун­кции сердечно-сосудистой системы, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие;

• -Опиоидные рецепторы (рецепторы 2-го типа) вызывают супраспи-нальную (3) и спинальную (1) анальгезию, седативный, психотомиметический эффекты, спазм гладких мышц, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез (1)

Функции опиоидных рецепторов

Функции

Рецепторы

Влияние агонистов

Анальгезия

Супраспинальная

1,2,31

Усиление

Спинальная

2,1,2

Усиление

Эйфория и лекарственная

Усиление

зависимость

Психотомиметическое действие

Усиление

Седативное действие

,

Усиление

Дыхание

,,2

Угнетение

Моторика пищевари­

,,2

Обстипация

тельного тракта

Диурез

1

Увеличение

Выделение гормонов:

Пролактин

1

Увеличение

Гормон роста

 и /или2

Увеличение

• -Опиоидные рецепторы (рецепторы 3-го типа) вызывают супраспи-нальную (1) и спинальную (2) анальгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр (2), увеличивают тонус гладкой мускулатуры (2).

Опиоидные рецепторы имеют 65%одинаковых аминокислот. Они посредством G-белковингибируют аденилатциклазу и тормозят син­тез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые каналы (,)и блокируя кальциевые каналы ().

В синапсах, передающих болевые импульсы, опиоидные рецепторы локализованы на пресинаптической и постсинаптической мембранах. Воздействие опиоидных пептидов и наркотических анальгетиков на опиоидные ре­цепторы пресинаптической мембраны С-волокон уменьшает выделе­ние медиаторов ноцицептивных сигналов. Постсинаптические рецеп­торы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение импульсов в ноцицептивной системе.

Механизм обезболивающего действия

Наркотические анальгетики являются лигандами опиоидных рецеп­торов подобно эндогенным опиоидным пептидам. Они потенцируют тормозящее влияние антиноцицептивной системы на проведение бо­левых импульсов, преимущественно в центральной части неспецифи­ческой проекционной системы.

Наркотические анальгетики нарушают в желатинозной субстанции задних рогов спинного мозга выделение медиаторов боли из оконча­ния аксона первого чувствительного нейрона (его тело находится в спинальном ганглии); усиливают нисходящий тормозящий контроль за деятельностью спинного мозга, реализуемый через систему вставоч­ных нейронов (медиаторы -серотонин и глицин).

При введении аналь­гетиков в малых дозах в спинномозговой канал возникает лечебная анальгезия в течение 12-20часов. Ее механизм -прямая блокада зад­них рогов спинного мозга (местные анестетики при спинальной анес­тезии нарушают проведение импульсов в задних корешках до их входа в спинной мозг).

Снижение возбудимости задних рогов спинного мозга под влияни­ем наркотических анальгетиков объясняет их низкую эффективность при постампутационной боли. Пересечение седалищного нерва ведет к гибели первичных афферентов в спинном мозге и деградации опио­идных рецепторов на принадлежащей первичным афферентам преси­наптической мембране.

Анальгетики подавляют суммацию болевых импульсов в таламусе. В малых дозах они легче устраняют подпороговую, ноющую боль, чем острую боль. Уменьшают активацию болевыми импульсами эмоцио­нальных и вегетативных центров гипоталамуса, лимбической системы и коры больших полушарий, ослабляют отрицательную эмоциональ­ную и психическую оценки боли. Больные, принимающие наркотичес­кие анальгетики, иногда сообщают, что боль осталась, но они воспри­нимают ее индифферентно, без тягостных переживаний и страха. Их внимание переключается на приятные ощущения и размышления.

В последнее время появились сообщения о синтезе опиоидных ре­цепторов в спинальных ганглиях при воспалении, сопровождающемся болью. Эти новые рецепторы транспортируются по нервным волокнам в двух направлениях: в спинной мозг, чтобы стать пресинаптическими на окончаниях первичных афферентов, а также в воспаленную ткань. Поступление опиоидных рецепторов в очаг воспаления зависит от про­лиферации иммунных клеток. Остается неясным, какое значение име­ют периферические опиоидные рецепторы для обезболивающего эф­фекта наркотических анальгетиков. В перспективе возможно созда­ние агонистов периферических опиоидных рецепторов, не обладаю­щих токсическим действием на ЦНС.

Классификация лекарственных средств, влияющих на опиоидные рецепторы, приведена в табл.Препараты можно разделить на 3 группы:

Анальгетики полные агонисты(преимущественно-опиоидных ре­цепторов);

Анальгетики с комбинированным действием частичные (парциаль­ные) агонисты или антагонисты-опиоидных рецепторов со свой­ствами агонистов или антагонистов к-опиоидных рецепторов (сред­ства этой группы слабее угнетают дыхательный центр и обладают меньшим наркогенным потенциалом);

Антагонисты опиоидных рецепторов.

Вмеханизме анальгетического действия трамадола выделяют два компонента: взаимодействие с опиоидными-рецепторами и усиле­ние тормозящего влияния нисходящих серотонинергических путей на задние рога спинного мозга.

Агонисты

препараты

Коммерческое

название

Влияние на опиоидные

рецепторы

Производные фенантрена

Морфин

+++

+

Кодеин

++

+

Этилморфин

Дионин

++

+

Производные пипнридина

Промедол

++

Фентанил

+++

Ремифентанил

+++

Пиритрамид

Дипидолор

++

Производные циклогексанола

Трамадол

Протрадон

Трамал

++

Агонисты-антагонисты.

препараты

Коммерческое

название

Влияние на опиодные

рецепторы

Производные фенантрена

Бкпренорфин

Норфин

Торгезик

Ч

?

Буторфанол

Бефорал

Морадол

Ч

+++

?

Нальбуфин

Нубаин

++

Производные бензоморфана

Пентазоцин

Фортрал

Ч

++

Антагонисты.

препараты

Коммерческое

название

Влияние на опиоидные

рецепторы

Производные фенантрена

Налорфин

Анторфин

+++

Налоксон

Нарканти

Налтрексон

+ полный агонист

Ч частичный агонист

? действие не установлено

ВЛИЯНИЕ НА ЦНС

Кора больших полушарий

Морфин как агонист -опиоидных рецепторов вызывает эйфорию и седативный эффект, переходящий в чуткий, поверхностный, богатый сновидениями сон. Вклад в развитие эйфории вносит также повышен­ная секреция дофамина в коре больших полушарий, полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе.

Агонисты к-опиоидных рецепторов (пентазоцин, налорфин), подав­ляя освобождение дофамина, вызывают дисфорию (греч. dys отрица­ние,phero переношу) в виде беспокойства, депрессии, неприятных, странных мыслей, дезориентации, ночных кошмаров, галлюцинаций. Буторфанол и нальбуфин вызывают дисфорию реже и в мягкой форме.

В эксперименте морфин и промедол в токсических дозах оказыва­ют судорожное влияние, устраняя ГАМК-ергическое торможение в гиппокампе. В клинике эти анальгетики провоцируют судороги только при очень тяжелой интоксикации. Для купирования судорог эффективны налоксон и налтрексон.

Гипоталамус и железы внутренней секреции

Морфин уменьшает освобождение в гипоталамусе рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, поэтому вторично подавляет сек­рецию фолликулостимулирующего, лютеинизирующего гормонов, АКТГ, глюкокортикодов и тестостерона. Повышает выделение пролактина, гормона роста и вазопрессина (антидиуретический гормон).

В боль­ших дозах, активируя центр теплоотдачи, вызывает гипотермию.

Средний мозг

Морфин, активируя - и к-опиоидные рецепторы в ядрах глазодвигательного нерва, вызывает миоз и легкий спазм аккомодации. Суще­ствуют видовые различия в действии морфина: у людей и в экспери­менте -у собак он вызывает седативный эффект и миоз, у обезьян -седативное влияние и мидриаз, у представителей семейств кошачьих, парнокопытных и непарнокопытных животных -возбуждение ЦНС и мидриаз.

Продолговатый мозг

Дыхательный центр

Морфин, воздействуя на 2-опиоидные рецепторы, ослабляет ре­акцию дыхательного центра на возбуждающие стимулы со стороны ретикулярной формации, снижает его чувствительность к углекислому газу и ацидозу, при этом сохраняется активирующее влияние каротидных клубочков. Дыхание становится редким, но компенсаторно углуб­ляется, затем появляется редкое и поверхностное дыхание, при тяже­лой интоксикации возникает периодическое дыхание Чейн-Стокса с последующим параличом дыхательного центра. Произвольный конт­роль дыхания сохраняется.

Большинство полных агонистов в эквианальгетических дозах по­давляют дыхание аналогично морфину. Фентанил не только значительно угнетает дыхательный центр, но и вызывает ригидность дыхательной мускулатуры -синдром «деревянной грудной клетки». Ремифентанилоказывает аналогичное действие только при введении в токсической дозе. Трамадол и анальгетики с комбинированным действием нару­шают дыхание слабее морфина. Бупренорфин уменьшает вызываемое фентанилом угнетение дыхательного центра без ослабления анальгетического эффекта.

Морфин тормозит функцию экспираторных нейронов, участвующих в кашлевом рефлексе. Этот анальгетик назначают как противокашлевое средство в случаях, когда кашель угрожает жизни -усиливает кро­вотечение при травме или туберкулезе.

Кодеин и этилморфин используют при кашле в комбинации с от­харкивающими средствами. Вероятно, кодеин подавляет кашель, воз­действуя на специфический тип опиоидных рецепторов.

Центр блуждающего нерва

Морфин, возбуждая дорзальное ядро блуждающего нерва, вызы­вает брадикардию и бронхоспазм (также освобождает гистамин из тучных клеток).

Рвотный центр

Морфин вызывает тошноту у 40%людей и рвоту у 15%как стиму­лятор хеморецепторов триггерной зоны рвотного центра. Рвота чаще наблюдается у пациентов, принимающих морфин амбулаторно, чем у больных, находящихся на стационарном лечении. Это обусловлено повышением чувствительности рвотного центра к раздражениям со стороны вестибулярного анализатора. Другие наркотические аналь­гетики обладают слабым рвотным эффектом.

Сосудодвигательный центр

Морфин в терапевтических дозах не изменяет функцию сосудодвигательного центра, при отравлении вызывает его угнетение.

Спинной мозг

Морфин усиливает спинальные сухожильные рефлексы, но подав­ляет супраспинальные рефлексы (снотворные средства угнетают оба вида рефлексов).

ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Морфин вызывает ортостатическую гипотензию вследствие брадикардии и расширения сосудов. Вазодилатация обусловлена осво­бождением гистамина и ростом в крови содержания углекислоты.

Промедол при введении в вену вызывает тахикардию. Пентазоцин и буторфанол, освобождая норадреналин из периферических симпати­ческих нервов, повышают частоту сердечных сокращений и АД. У боль­ных стенокардией эти анальгетики увеличивают давление крови в аорте и легочной артерии, конечно-диастолическое давление, работу сердца.

ВЛИЯНИЕ НА ОРГАНЫ С ГЛАДКОЙ МУСКУЛАТУРОЙ

Морфин вызывает бронхоспазм. спазм сфинктеров желудка (эва­куация удлиняется с 3-4до 12-20часов), кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, тормозит пропульсивную перистальтику ки­шечника, не изменяя ритмическую перистальтику.

Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости со­держимого кишечника сопровождается обстипацией (лат. obstipo-набиваю, заполняю).

Спазмогенное действие других анальгетиков вы­ражено слабее, в частности, промедол меньше морфина увеличивает тонус мочевыводящих путей, бупренорфин и пентазоцин слабее вы­зывают спазм сфинктера Одди и желчных протоков.

Механизм обстипации обусловлен воздействием наркотических анальгетиков на 2-, к- и-опиоидные рецепторы гладких мышц, умень­шением освобождения простагландина Е2и вазоактивного интестинального пептида Yиз подслизистого нервного сплетения кишечника, стимуляцией выделения норадреналина.

Морфин увеличивает давление в желчном пузыре в 10раз; подав­ляет рефлексы на мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, снижает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды. нарушает дыхание плода (повышается неонатальная летальность).

Про­медол повышает сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; меньше морфина вызывает дыхательные расстрой­ства у плода. Пентазоцин плохо проникает через плацентарный барь­ер и слабо влияет на дыхание плода.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Морфин хорошо всасывается из кишечника, подкожной клетчатки, скелет­ных мышц. После приема внутрь его биодоступность составляет всего 25%вслед­ствие пресистемной элиминации. 1/3дозы связана с кислыми1-гликопротеи-нами крови. Морфин при обычных путях введения плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, хотя при инъекции в субарахноидальное и эпидуральное пространства быстро поступает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация морфина происходит в печени путем N-деметилирования в норморфин (5%введенной дозы) и глюкуронирования. Морфин-6-глюкуронид при введении под кожу оказывает обезболивающее влияние не слабее морфина, при спинальной анальгезии действует в 100раз сильнее. Морфин участвует в энтерогепатической циркуляции.

Промедол обладает низкой биодоступностью (40-60%)и при приеме внутрь в 2раза менее эффективен, чем при парентеральном введении, лучше морфина преодолевает гематоэнцефалический барьер. 60%дозы промедола связано с белками. N-деметилированныйметаболит промедола возбуждает ЦНС (вызыва­ет галлюцинации, тремор, судороги).

Фентанил отличается высокой липофильностью, может применяться в фор­ме трансдермального пластыря; оказывает короткий эффект, так как перерасп­ределяется в жировые депо и подвергается N-деалкилированию в печени. Ремифентанил быстро гидролизуется неспецифическими эстеразами эритроци­тов с образованием неактивного карбонового метаболита.

Бупренорфин хорошо всасывается в кровь при любых путях введения (внутрь, под язык, под кожу, в мышцы), 90%его дозы связано с белками. ПодвергаетсяN-деалкилированию и глюкуронированию.

Пентазоцин полностью всасывается при приеме внутрь, но его биодоступ­ность составляет только 20%из-за пресистемной элиминации в печени (окисле­ние концевых метильных групп и глюкуронирование).

При введении под кожу и в мышцы создает более высокую концентрацию в крови (оказывает раздражаю­щее действие и вызывает фиброз в месте инъекций).

Наркотические анальгетики и их метаболиты выводятся с желчью и мочой, кумулируют при заболеваниях печени и почек (за исключением ремифентанила), проникают через плаценту (в меньшей степени -пентазоцин) и в грудное молоко. Период полуэлиминации и продолжительность действия большинства наркотических анальгетиков — 3-6часов, фентанила — 30-40минут, ремифентанила — 5-10минут, бупренорфина — 6-8часов.

ПРИМЕНЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Наркотические анальгетики назначают при острой боли не только из-за гуманных соображений, но и для профилактики болевого шока. Препараты вводят нерегулярно («по требованию»), больным не сооб­щают, какое средство они получают, так как в возникновении нарко­мании большое значение имеет психологическая подготовка.

В последнее время оптимальными методами обезболивания счи­тают постоянную внутривенную инфузию анальгетиков с заданной ско­ростью при помощи автоматического шприца, а также «контролируе­мую пациентом анальгезию» (КПА).

КПА позволяет больному самосто­ятельно вводить анальгетик в вену, под кожу, эпидурально, руковод­ствуясь субъективным восприятием болевых ощущений. Устройство для КПА представляет собой автоматический шприц с микропроцессор­ным устройством. Кнопка управления находится в руках больного.

Введение анальгетиков в эпидуральное пространство обеспечива­ет глубокое обезболивание с минимальными побочными эффектами (уменьшается риск угнетения дыхания, тошноты и рвоты).

Эпидураль­но применяют морфин, промедол, фентанил и бупренорфин в дозах, составляющих 1/5от доз, рекомендованных для вливания в вену. Ме­нее липофильный морфин при эпидуральном введении эффективнее липофильного фентанила, так как слабее связывается с липидами в проводящих путях спинного мозга и лучше проникает в желатинозную субстанцию. Наркотические анальгетики комбинируют с местными анестетиками (бупивакаин) и блокаторами кальциевых каналов (верапамил, нифедипин).

Наркотические анальгетики применяют при состояниях, сопровож­дающихся острой болью, -травмах, ожогах, инфаркте миокарда, пе­ритоните (после постановки диагноза и решения вопроса об операции), почечной колике (препарат выбора -промедол).

печеночной ко­лике (препараты выбора -бупренорфин, пентазоцин).

При спазмах гладкой мускулатуры наркотические анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками. Наркотические анальгетики используют для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль, а также при боли в послеоперационном периоде. Промедол и пентазоцин показаны для обезболивания родов.

Единственным хроническим заболеванием, при котором допусти­мо назначение наркотических анальгетиков, являются запущенные формы злокачественных опухолей. В онкологической практике пред­почитают трамадол, бупренорфин. буторфанол, нальбуфин. пентазо­цин. реже вызывающие зависимость. Рационально также применение фентанила в форме накожного пластыря (трансдермальная терапев­тическая система ДЮРОГЕЗИК, обеспечивающая обезболивание в течение 72часов).

Используют таблетки с контролируемым высвобож­дением наркотических анальгетиков в течение 12часов (препараты морфина МСТ КОНТИНУС, ДОЛТАРД; препарат дигидрокодеина тартрата ДНС КОНТИНУС; препараты трамадола ТРАМАЛ РЕТАРД, ТРАМУНДИН РЕТАРД).

Сильнодействующий наркотический анальгетик фентанил приме­няют для нейролептаналгезии и атаралгезии. Для нейролептаналгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком дроперидолом в со­отношении доз 1:50(выпускается комбинированный препарат ТАЛАМОНАЛ).

Фентанил практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы. Нейролептаналгезию используют для потенцированного нар­коза, проведения нетравматических операций, нейрохирургических операций (когда необходимо сохранение сознания для контакта с боль­ным), при инфаркте миокарда.

Атаралгезию (транквилоаналгезию) проводят комбинацией фента­нила и сильных транквилизаторов бензодиазепинового ряда (феназепам, сибазон).

Ограничение для этих методов обезболивания -опас­ность сильного угнетения дыхания.

наркотические анальгетики противопоказаны детям до 1года (мор­фин -детям до 3лет), сильном истощении, угнетении дыхания, черепномозговой травме. При назначении наркотических анальгетиков ней­рохирургическим больным расширяются сосуды головного мозга, и повышается внутричерепное давление вследствие гиперкапнии (угле­кислый газ расширяет мозговые сосуды).

Фентанил запрещен для применения при операциях кесарева се­чения (до экстракции плода) и других акушерских манипуляциях, выраженной гипертензии в малом круге кровообращения, пневмонии, ателектазе, инфаркте легких, бронхиальной астме, болезни Паркин-сона (усиливает ригидность мышц).

Буторфанол и пентазоцин не на­значают пациентам с ишемической болезнью сердца и сердечной не­достаточностью.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ

При введении в вену средняя терапевтическая доза морфина со­ставляет 10мг, средняя токсическая доза — 30мг, средняя летальная доза — 120мг. Введение морфина под кожу при шоке может не сопро­вождаться анальгезией, так как нарушается всасывание из подкожной клетчатки. Неопытный врач повторяет инъекции морфина, что вызыва­ет интоксикацию после проведения мероприятий, направленных на ликвидацию артериальной гипотензии.

Симптомы отравления морфином -эйфория, утрата болевых ре­акций, гипотермия, рост внутричерепного давления, отек мозга, клонико-тонические судороги, ступор, переходящий в кому. Спинальные сухожильные рефлексы сохраняются (в отличие от отравления снот­ворными средствами).

Возникают аритмия, артериальная гипотензия, отек легких, миоз (при сильной гипоксии зрачки расширяются), рвота, задержка мочеиспускания и дефекации, повышается потливость. Ды­хание поверхностное, редкое (2-4в минуту), затем периодическое. Нарушения дыхания усугубляются из-за бронхоспазма. Смерть насту­пает от паралича дыхательного центра.

Для постановки диагноза необходима регистрация трех симпто­мов -комы, сужения зрачков и угнетения дыхания.

Неотложные меры помощи при отравлении направлены на ликви­дацию дыхательных расстройств. Проводят искусственную вентиляцию легких под положительным давлением, отсасывают бронхиальное от­деляемое. Используют конкурентные антагонисты -налоксон или налтрексон. Они эффективны при интоксикации любыми наркотическими анальгетиками (при отравлении средствами с комбинированным дей­ствием необходимы большие дозы), уменьшают психотомиметическое действие пентазоцина. При использовании налоксона дыхание ста­новится более частым, чем до отравления.

Налоксон при приеме внутрь полностью подвергается пресистемной элиминации конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Длительность его действия при введении в мышцы и вену — 1-4часа, поэтому раци­ональна длительная внутривенная инфузия. Налтрексон можно назна­чать внутрь. Он сохраняет активность в течение 24часов.

Налоксон совместно с пентазоцином входит в состав таблеток TalwinNX.При приеме таблеток внутрь налоксон полностью инактивируется и не мешает действию пентазоцина. Если наркоманы вводят парентерально раствор, приготовленный из таблеток, налоксон вызывает абстинентный синдром.

В дозах 12-24мг налоксон не влияет на функции ЦНС и внутрен­них органов. В дозах, превышающих 24мг, вызывает легкую сонли­вость, ухудшает память, повышает систолическое АД, стимулирует сек­рецию рилизинг-гормонов для гонадотропинов и АКТГ, а также увели­чивает выделение пролактина, глюкокортикоидов и катехоламинов (опасность аритмии).

Налтрексон в больших дозах вызывает дисфорию.

После восстановления нормального дыхания удаляют невсосав­шийся яд из желудочно-кишечного тракта, учитывая его длительное пребывание в желудке вследствие спазма пилорического сфинктера. Для промывания используют уголь активированный или калия перманганат в 0,05%растворе. Оба антидота применяют повторно и незави­симо от пути введения морфина, который как алкалоид (органическое основание) находится в крови в виде липидорастворимых нейтраль­ных молекул, способных проникать в желудок простой диффузией по градиенту концентрации. Промывание требует особой осторожности (опасность судорог, разрыва пищевода, аспирации угля при рвоте).

ХРОНИЧЕСКОЕ ОТРАВЛЕНИЕ НАРКОТИЧЕСКИМИ АНАЛЬГЕТИКАМИ

Группу риска для формирования зависимости составляют пациен­ты с хронической болью, не угрожающей развитием тяжелых осложне­ний (головная боль, боль в спине, периферическая нейропатия).

Наиболее опасны героин и синтетическое средство -метилфентанил (его наркогенный потенциал в 600раз выше, чем у морфина).

В США героином (по весу в 2раза дороже золота) злоупотребляют750000-1000 000человек.

Наркомания характеризуется психической, физической зависимо­стью и привыканием.

Эйфория обусловлена стимулирующим влиянием наркотических анальгетиков на ц-опиоидные рецепторы и освобождением дофамина в структурах головного мозга, участвующих в формировании положи­тельных эмоций (кора больших полушарий, полосатое тело, гиппокамп, амигдала, гипоталамус).

Для морфиновой эйфории характерны исчез­новение неприятных переживаний, переключение на приятные размыш­ления и ощущения. Желание испытать эйфорию и возникающая после отмены наркотических аналъгетиков депрессия приводят к психичес­кой зависимости.

Физическую зависимость связывают с глубоким вмешательством наркотических анальгетиков в метаболизм медиаторов головного моз­га. На этапе физической зависимости отмена наркотических анальгетиков сопровождается абстинентным синдромом по типу синдрома от­дачи.

Ранние признаки абстинентного синдрома (появляются через 5-7 дней после отмены):

• Страстное желание принимать наркотическое средство;

• Усталость, раздражительность, бессонница, тревога, дисфория;

• Спонтанная боль, атаксия, частое дыхание, гипертермия;

• Зевота, тошнота, рвота, диарея;

• Расширение зрачков;

• Потливость, пилоэрекция («гусиная кожа»);

• Артериальная гипертензия.

Спустя 6месяцев после прекращения приема наркотических анальгетиков сохраняются тревога, бессонница, дыхательные расстройства.

Привыкание (толерантность) позволяет переносить без симптомов острого отравления 0,25-0,5г морфина.

Трамадол, бупренорфин, буторфанол, нальбуфин, пентазоцин вы­зывают лекарственную зависимость значительно реже, чем полные агонисты опиоидных рецепторов.

Механизмы абстинентного синдрома и привыкания связаны с на­рушением обмена опиоидных пептидов. При повторных приемах анальгетиков образуются антитела против опиоидных пептидов, уменьша­ется их выделение по принципу отрицательной обратной связи. Для возбуждения опиоидных рецепторов необходимо увеличивать дозу пре­паратов (привыкание).

После отмены анальгетиков дефицит эндоген­ных пептидов сохраняется, поэтому опиоидные рецепторы остаются свободными (абстинентный синдром)