30 Транквилизаторы

метки: Транквилизатор, Снижать, Эффект, Действие, Рецептор, Боязнь, Симптом, Оказывать

ЛЕКЦИЯ 30

ТРАНКВИЛИЗАТОРЫ (АНКСИОЛИТИКИ)

Транквилизаторы -один из самых популярных классов лекарствен­ных средств. 90%людей в развитых странах эпизодически принимают транквилизаторы, 20% -лечатся ими постоянно. Использование тран­квилизаторов растет из года в год. Это обусловлено их высокой те­рапевтической эффективностью и относительной безопасностью при невротических состояниях и у здоровых людей в период сильных вол­нений, стрессорных ситуаций. Тревогу оценивают как наиболее час­тое эмоциональное расстройство. Быть хорошим врачом -значит не только эффективно лечить, но и уметь бороться с тревогой, от кото­рой в разные периоды жизни страдают все люди и особенно больные.

Причины невротических состояний, помимо внутренних и личностных, -со­циально-политическая и экономическая нестабильность, рост безработицы, рас­слоение по материальному положению, снижение материального благосостоя­ния, обнищание некогда благополучных групп населения, рост социальной на­пряженности, криминализация общества, экологические катастрофы. В России за последние 10лет количество пациентов с невротическими расстройствами в возрасте от 16до 20лет повысилось с 1до 13%,доля заболевших женщин увеличилась с 59до 81%,появились новые психотравмирующие ситуации (то­тальные негативные психологические воздействия, жилищные проблемы, удар по самолюбию, падение престижа, изменение привычного стереотипа жизни).

По клиническим проявлениям выделяют неврастеническую, депрессивную, обсессивно-фобическую, истерическую, ипохондрическую формы невротических состояний.

Термином «транквилизатор» американский психиатр Бенджамин Раш назвал в 1810г. сконструированное им деревянное смирительное кресло. Спустя 150

лет этот термин стали использовать для обозначения нового класса психотроп-ных средств. Первый транквилизатор хлордиазепоксид (хлозепид) создан груп­пой исследователей фирмы Roche Laboratoriesпод руководствомI.Sternbachв конце 1950-х годов. В малых дозах хлордиазепоксид укрощал агрессивных жи­вотных и вызывал миорелаксацию. В настоящее время в медицинской практике используют более 100транквилизаторов.

Транквилизаторы оказывают психотропное и нейровегетотропное влияние. Их принято разделять на седативные и дневные (активирую­щие) средства.

ПСИХОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ Противотревожное (анксиолитическое) влияние

Транквилизаторы и снотворные средства

... молодых людей. Пожилые люди также более чувствительны к побочным эффектам лекарственных средств. Несмотря на очевидность этого факта, пожилым людям, во-первых, чаще назначаются транквилизаторы и снотворные средства, во ... центр, что может быть опасным для жизни. Пациенты, страдающие от астмы, также должны избегать снотворных препаратов и транквилизаторов. Снижение риска при приеме снотворных ...

Транквилизаторы уменьшают волнение, беспокойство, аффектив­ную насыщенность переживаний и захваченность ими, устраняют страх, тревогу, агрессию. Повышают устойчивость к стрессу, улучшают адап­тацию при конфликтной и экстремальной ситуациях. Придают боль­ным неврозом выдержку и самообладание.

В эксперименте транквилизаторы нормализуют поведение крыс в условиях конфликтной ситуации. Крыс обучают получать воду нажанием на металличес­кий рычаг поилки. В дальнейшем к рычагу подводят электрический ток. Об элек­трошоковом раздражении сигнализируют звуком или светом. Животные пере­стают пить при появлении условного сигнала. Симптомы наказуемого питьевого поведения -агрессия, страх, депрессия, нарушение биоритмов. После введе­ния транквилизаторов животные продолжают пить, не реагируя на болевое раз­дражение и его условные сигналы. Транквилизаторы также восстанавливают исследовательское поведение крыс и устраняют неофобию (боязнь нового) в незнакомой обстановке.

Транквилизаторы являются агонистами бензодиазепиновых рецеп­торов, ассоциированных как аллостерические центры с ГАМК-рецепторами типа Ав коре больших полушарий, лимбической системе, по­лосатом теле, гипоталамусе, таламусе, ретикулярной формации, моз­жечке, спинном мозге. Гликопротеиновый мультирецепторный комп­лекс ГАМК_Апредставляет собой пентамер из 14субъединиц, относя­щихся к четырем семействам (6-, 3-, 3-, 2-).В различных областях ЦНС рецепторы могут иметь неодинаковую композицию субъединиц. При действии ГАМК на- и-субъединицы рецепто­ра возрастает частота открытий хлорных каналов в мембране нейро­нов. Повышенный вход ионов хлора вызывает гиперполяризацию мем­браны, что уменьшает освобождение возбуждающих нейромедиаторов.

Современные представления о структуре и функции бензодиазепиновых рецепторов стали возможными благодаря широкому внедрению методов клони-рования, генной инженерии, радиолигандного анализа, иммуногистохимических исследований. Участок связывания бензодиазепиновых лигандов локализован на N-концевомвнеклеточном домене₁-субъединицы, сигнал на активный центр ГАМК_А-рецептора передается при участи и₂— субъединицы. Бензодиазепиновые рецепторы, выполняя функцию модуляторов, усиливают кооперацию ГАМК с ГАМК_А-рецепторами. Установлены эндогенные лиганды бензодиазепиновых ре­цепторов.

Противотревожное действие транквилизаторов обусловлено влия­нием на бензодиазепиновые рецепторы лимбической системы и гипо­таламуса. Препараты препятствуют формированию доминантного очага отрицательных эмоций, уменьшают их вегетативное и эндокринное сопровождение, создают охранительное торможение коры больших полушарий.

Наряду с транквилизаторами -полными агонистами бензодиазе­пиновых рецепторов известны инверсные (обратные) агонисты --карболины (этил--карболин-3-карбоксилат и его 6,7-диметоксип-роизводное).

Эти продукты метаболизма серотонина вызывают тре­вогу и судороги.

Психоседативное влияние

Седативные транквилизаторы снижают внимание, скорость психи­ческих и двигательных реакций, вызывают вялость и сонливость. В реализации седативного эффекта участвуют ГАМК-ергические синап­сы таламуса и ретикулярной формации.

Транквилизаторы и ноотропы

... кислоты (ГАМК) на возбужденную ЦНС. Особенности клинического действия транквилизаторов. Свойственное им психолептическое (т.е. транквилизирующее, успокаивающее) влияние не является однородным. Транквилизаторы вызывают у ... ретикулярной формации ствола головного мозга и коры. Что касается бензодиазепиновых транквилизаторов, то механизм их действия обусловлен связыванием с бензодиазепиновыми ...

Транквилизаторы, не обладая антипсихотическими свойствами, подавляют психопродуктивную симптоматику невротических состоя­ний:

• Обсессию (лат. obsessio —блокада, осада) -непроизвольное, не­преодолимое возникновение чуждых личности больного, обычно не­приятных мыслей, представлений, воспоминаний, сомнений, стра­хов, влечений, действий при сохраненном критическом отношении к ним;

• Фобию (греч. phobos —страх, боязнь) ~ навязчивую, непреодолимую боязнь некоторых предметов, движений, действий, поступков, си­туаций;

• Ипохондрию (греч. hypochondria) —болезненную мнительность с на­вязчивой идеей болезни и неприятными ощущениями в различных областях тела, тревожные опасения по поводу состояния своего здоровья с обостренным самонаблюдением.

Транквилизаторы потенцируют эффекты наркозных, снотворных, противосудорожных средств, спирта этилового, анальгетиков, нейролептиков.

Активирующее влияние

На фоне терапии дневными транквилизаторами у больных невро­зом улучшаются настроение, память, внимание, критическая оценка ситуаций, усиливаются побуждения, появляются бодрость, инициати­ва, возможность длительно сосредоточиваться на умственном труде, ликвидируются психастенические расстройства. Больные легче при­нимают решение, у них уменьшаются сомнения, формируется оптими­стическая оценка перспектив.

Активирующий эффект транквилизаторов не имеет ничего общего с действием психостимуляторов. Транквилизаторы улучшают психи­ческие функции, устраняя сковывающее влияние страха, тревоги, не­уверенности в себе.

НЕЙРОВЕГЕТОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Влияние на нейрофизиологические процессы и вегетативную сфе­ру в наибольшей степени выражено у седативных транквилизаторов. Препараты этой группы:

• Облегчают засыпание, снижают число ночных пробуждений, удлиня­ют сон;

• Уменьшают тонус и силу скелетных мышц, объем активных движе­ний, так как потенцируют ГАМК-ергическое торможение в спинном мозге и устраняют активирующее влияние ретикулярной форма­ции на спинной мозг (центральный миорелаксирующий эффект);

• Купируют судорожные припадки, усиливая процессы торможения в гиппокампе, мозжечке и спинном мозге.

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОКИНЕТИКА И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

Характеристика транквилизаторов приведена в таблице 30.1. Седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРА-ЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ),обладая быстрым и надежным эффектом, со­здают наибольший душевный комфорт при тяжелом невротическом со­стоянии, однако снижают скорость и точность психических реакций, умственную работоспособность, тонкую координацию движений, вы­зывают атаксию.

Дневные,или анксиоселективные транквилизаторы, стресс-протекторы (МЕЗАПАМ, ТОФИЗОПАМ, МЕБИКАР)оказывают противотревожное действие с активирующим компонентом, характеризуют­ся слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим вли­янием. Они не нарушают умственную и психическую работоспособ­ность, внимание, память, психомоторные реакции. Название анксиоселективные транквилизаторы подчеркивает избирательное влияние на синдромы страха и тревоги.

Показания к назначению транквилизаторов следующие:

• Ситуационные тревожные состояния (пугающая медицинская или сто­матологическая процедура, болезнь в семье или другая трагедия);

• Пограничные состояния (невроз, истерия, обсессии. фобии, ипохонд­рия, телесные сенсации типа анестезии или гиперестезии);

• Психопатологические расстройства (паническая атака, агорафобия, посттравматический стресс);

• Терапевтические заболевания с психоэмоциональными нарушения­ми (стенокардия, инфаркт миокарда, гипертоническая, язвенная болезни, бронхиальная астма, климактерический синдром).

Седативные транквилизаторы нашли применение для терапии бес­сонницы, спастичности скелетных мышц, купирования эпилептическо­го статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдро­ма, премедикации, потенцированного наркоза, атаралгезии. Дневные транквилизаторы используют при неврозе с явлениями тревоги, апа­тии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей.

Транквилизатор нового типа. производное азопирона БУСПИРОН -агонист 5-НТ_1А-рецепторов серотонина. не взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым комплексом. При действии буспирона на серотониновые ауторецепторы сни­жается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и лимбической системы, что сопровождается противотревожным эффектом. Кро­ме того. буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D₂-ауторецепторов дофаминергических нейронов и постсинаптических D₂-рецепторов.Такой эф­фект сопровождается ускорением синтеза, освобождения и метаболического оборота дофамина в полосатом теле. Буспирон через неделю курсового приме­нения снижает симптомы тревоги как психотического, так и невротического уров­ней. не оказывает седативное действие и не вызывает лекарственную зависи­мость.

Особенности действия транквилизаторов.

Препарат	Особенность действия
Хлозепид (напотон, элениум)	Анальгетическое, противоаритмическое и противогипоксическое действие, повышает аппетит, снижает тонус матки.
Сибазон (диазепам, валиум, реланиум, седуксен)	Повышает порог болевой чувствительности, снижает АД, расширеят коронарные сосуды, оказывает противогипоксическое действие.
Алпразолам (зоддак, неурол)	Оказывает противотревожное действие в 10 раз сильнее сибазона, антидепрессант с тимолептическим эффектом (ингибирует МАО).
Бромазепам (лексотан)
Лоразепам (лорафен, мерлит)
Феназепам	Сильное седативное действие.
Эстазолам (нуктанол)	Антидепрессивное действие
Гидразепам	Благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему
Дикалия клоразепат (транскен)	Наиболее быстро наступающий противотревожный эффект, антидепрессивное действие, улучшает познавательную деятельность у больных неврозом, снижает АД.
Мезапам (нобритем, рудотель)	При бронхолегочных заболеваниях усиливает альвеолярную гиповентилляцию.
Тофизопам (грандаксин)	Наиболее выраженное активирующее действие, расширяет коронарные сосуды.
Мебикар	Снижает влечение к табаку

Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может отличаться в 50раз. Участвуют в энтерогепати-ческой циркуляции. Связь с белками крови составляет 70-99%.Пре­параты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых транквилизаторов сопровож­дается продукцией активных метаболитов с длительным периодом по­луэлиминации.

Хлозепид, сибазон и пролекарство клоразепат подвергаются Т-деметилированию. Их общий метаболит -нордазепам. Затем нордазепам медленно, в течение 40-50часов, окисляется с образованием активного вещества оксазепама (используется как снотворное средство под названием нозепам).

Эстазолам окисляется в 3-гидроксипроизводное. Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, 3-гидроксиэстазолам,-гидроксипроизводные. а также темазепам и лоразепам инакти-вируются в реакции глюкуронирования (рис. 30.1).

Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступа­ет через 2-4часа после приема внутрь и введения в мышцы.

Употребление транквилизаторов вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие размеры, мотивированные не столько медицин­скими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способ­ности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, бессонница, пристрастие -цена, которую платит человек за увлече­ние транквилизаторами. Препараты этой группы не относятся к сред­ствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием транквилизаторов, особенно седативной груп­пы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утом­ляемость, сонливость, головокружение, головная боль, мышечная сла­бость, антероградная амнезия, расстройство аккомодации, обструк-тивное апноэ во сне, анорексия, тошнота, диарея, желтуха, половые дисфункции, нарушаются координация движений и концентрация вни­мания, повышается внутриглазное давление. Многие транквилизаторы обладают тератогенным эффектом -вызывают расщелины губы, неба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Описана парадоксальная реакция на транквилизаторы -повышен­ная возбудимость, агрессия, бессонница, галлюцинации, тремор, ам­незия. Она чаще регистрируется у людей пожилого возраста и лиц, страдающих алкоголизмом.

Транквилизаторы отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиника и терапия острого отравления производными бензодиазепина описана в лекции 22.

При применении транквилизаторов в течение 6месяцев появляет­ся серьезная опасность психической и физической зависимости, раз­вивается привыкание. Абстинентный синдром при отмене транквили­заторов обусловлен гипофункцией ГАМК-ергической системы. В лег­ких случаях его симптомы -раздражительность, тревога, психомотор­ное возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, головокруже­ние, анорексия. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, мышечное напряжение, тремор, судороги. Абстинентный синдром иногда трудно дифферен­цировать с возвратом невротического состояния. Транквилизаторы на­значают короткими курсами по 7-10дней, тем более, что тревога имеет волнообразное течение.

Транквилизаторы противопоказаны при миастении, глаукоме, ды­хательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, беременно­сти, грудном вскармливании, в детском возрасте. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, раздражитель­ности, агрессивности.