6-7 Фармакодинамика

метки: Средство, Циторецептор, Действие, Лекарственный, Клетка, Рецептор, Орган, Связь

ЛЕКЦИЯ 5

ФАРМАКОДИНАМИКА

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармаколо­гических реакций. Первичная фармакологическая реакция представ­ляет собой взаимодействие с циторецепторами -биомакромолекула­ми, генетически детерминированными для взаимодействия с биоло­гически активными веществами, включая лекарственные средства.

Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вто­ричной фармакологической реакции в виде изменений метаболизма и функции клеток и органов. Нерецепторные механизмы действия встре­чаются редко. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркоз­ных средств, плазмозаменителей, осмотических мочегонных препара­тов, комплексонообразователей.

Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приво­дить к различным вторичным изменениям (возбуждение -адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и сужение сосудов).

В основе вторичной фармакологической реакции иногда ле­жат различные первичные механизмы (спазм бронхов возникает при возбуждении М-холинорецепторов ацетилхолином или Ну-рецепторов гистамином).

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ С ЦИТОРЕЦЕПТОРАМИ

Циторецепторы (греч. kytos —сосуд, клетка, лат.recipere —полу­чать) созданы природой для эндогенных лигандов -гормонов, факто­ров роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют структуру липо-протеинов, гликопротеинов. металлопротеинов. нуклеопротеинов. Ре­акция рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичнос­тью взаимодействия. Как правило, ксенобиотики обладают такой же стереохимической композицией, как и биологически активные веще­ства организма.

Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом и Джоном Лэнгли в начале XXвека. По мнению Эрлиха, функцию рецеп­торов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной протоплаз­мы. способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боко­вые цепи, циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).

Рецепторами являются также «крайние образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию раз­дражения в возбуждение чувствительных нервов. Лэнгли установил, что кураре устраняет сокращение скелетных мышц, вызываемое нико­тином, но не изменяет возбуждающий эффект электрического тока.

Физико-химические основы взаимодействия лекарственных веществ ...

... в ответную реакцию нужной клетки в нужное время Свойства рецепторов – сродство к лиганду, емкость, активность, специфичность, пластичность. Классификация взаимодействий ЛВ - рецептор В зависимости от того, ... есть определенные ЛВ, действующие по другим механизмам, однако эффекты подавляющего большинства из них связаны с физико-химическими взаимодействиями между молекулами лекарственного вещества и ...

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные центры циторецепторов об­разованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, Сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непроч­ные физико-химические связи -вандерваальсовы, ионные, водород­ные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества -необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяже­лые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обла­дают аффинитетом (лат. affinis —родственный) и внутренней активно­стью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность образо­вывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направ­лена на создание их активной стереоконформации. приводящей к по­явлению клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффини­тета и наличия внутренней активности лекарственные средства раз­деляют на 2группы:

— агонисты(греч.agonistes —соперник,адоп —борьба), или миметики(греч.mimeonnai —подражать) -вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью:полные агонистывызывают максимально возможный клеточный ответ,частичные (парциальные) агонисты —менее значительную клеточную реакцию;

— антагонисты(греч.antagonisma —соперничество,anti –против,agon -борьба), или блокаторы -вещества с высоким аффинитетом,но лишенные внутренней активности. Они экранируют циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют раз­витию клеточного ответа, усиливая эффекты других, неблокиро­ванных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные цент­ры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами. Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и анта­гониста, например, агонисты-антагонисты возбуждают одни циторе-цепторы и блокируют другие.

Циторецепторы возбуждаются только в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами. Для агонистов характерна высокая константа дис­социации комплекса «лекарство -циторецептор». Антагонисты, обладая высо­ким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами, при этом в первый момент взаимодействия возможно появление эффекта возбуж­дения.

Лекарственные средства присоединяются также к аллостерическим цент­рам циторецепторов. что модифицирует структуру активных центров и изменяет их реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Пример аллостерических ре­цепторов -бензодиазепиновые рецепторы, повышающие аффинитет ГАМК-рецепторов типаА.

На мембране одной и той же клетки могут присутствовать циторецепторы с различным функциональным значением, поэтому клеточный ответ на возбужде­ние циторецепторов является алгебраической суммой вызываемых ими индиви­дуальных реакций.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА ДЛЯ НАРКОЗА

... системы: ноцицептивная и антиноцицептивная. Болевые рецепторы (ноцицепторы) располагаются во внутренних органах, на коже, слизистых оболочках, ... Представлена комплексом структур: ядра околоводопроводного серого вещества среднего мозга, продолговатого мозга (большое ядро ... аспартат,L-глутамат воздействуют на ВАК-рецепторы: ионотропные (связаны с ионными каналами) –NMDA(N-метил-D-аспартат), каинатные, ...

Циторецепторы классифицируют на 4типа (рис. 5.1):

• Рецепторы-протеинкиназы;

• Рецепторы ионных каналов;

• Рецепторы, ассоциированные с G-белками;

• Рецепторы-регуляторы транскрипции.

Циторецепторы-протеинкиназысвязаны с плазматической мем­браной клеток. Они имеют внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен -протеинкина-зу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот. Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки кле­ток -киназы, регуляторные и структурные белки. Чаще всего происхо­дит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры циторецепторов-протеинкиназ -рецепторы инсулина, лимфокинов, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста.

Циторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическо-му пептиду, ассоциированные с гуанилатциклазой, повышают продук­цию цГМФ.

Циторецепторы ионных каналов, повышая проницаемость мемб­ран дляNa⁺,К⁺.Са²⁺и С/^—, обеспечивают мгновенный клеточный от­вет. Примеры рецепторов ионных каналов:

• Рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функции клеток, -Н-холинорецепторы. рецепторы глутаминовой и аспара-гиновой кислот (увеличивают проводимость дляNa⁺,К⁺,Са²⁺)

• Рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функции клеток, -ГАМКд-рецепторы и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для С/-).

Циторецепторы, ассоциированные с G-белками,состоят из регуляторного домена для связывания лигандов, внутримембранногоG-белкаи эффекторной системы. G-белокпередает информацию от регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Эффекторная система представлена аденилатциклазой. фосфолипазами А, С иD, белками ионных каналов, транспортными белка­ми. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества —вторичные мессенджеры(англ.messenger—вестник, посредник).

Аденилатциклазапревращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать, так и ингибировать аденилатциклазу.

Рецепторы активации:

-Адренорецепторы; Н₂-рецепторы гистамина;

D_1,2-рецепторы дофамина; А₂-рецепторы аденозина;

5-НТ_4,6,7-рецепторы серотонина;V₂-рецепторы вазопрессина.

Рецепторы ингибирования:

-Адренорецепторы; М_2,4-холинорецепторы;

D₂-рецепторыдофамина; А₁-рецепторы аденозина;

5-НТ₁-рецепторы серотонина; Опиоидные рецепторы.

Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:

• Акивация протеинкиназ. катализирующих фосфорилирование фер­ментов и структурных белков клеток;

1.Характер действия лекарственных средств

... действие, когда функции клеток и ферментов восстанавливаются через определенное время; 2. Если же восстановления функции клеток ... или мускариноподобные компоненты, соединяющиеся с постсинаптическими рецепторами, провоцируя усиленный холинергический ответ. В результате ... друга. 5.Виды побочного действия лекарственных средств Многие ЛС, оказывая полезное лечебное действие, могут вызывать нежелательные ...

• Транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, мио­кард, скелетные мышцы, тромбоциты;

• Депонирование ионов кальция в гладких мышцах.

Фосфолипаза Скатализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом, имею­щим 2остатка жирных кислот (одна из них -арахидоновая кислота).

Продукты реакции -вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток. Ме­таболит диацилглицерола -арахидоновая кислота становится источ­ником для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.

Циторецепторы, связанные с фосфолипазой С:

₁-Адренорецепторы; Р2у-пуриновые рецепторы;

5-НТ₂-рецепторы серотонина;V₁-рецепторы вазопрессина;

M_1,3-холинорецепторы; Рецепторы окситоцина;

Н₁-рецепторы гистамина; Рецепторы холецистокинина.

Циторецепторы-регуляторы транскрипциивзаимодействуют с тиреоидными. стероидными гормонами, витаминомDи ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным белкам, за­тем комплексы поступают в ядро. Функция рецепторов -активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и ра­створимые ферменты (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные бе лки (Л/a⁺,К⁴‘-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).

ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Местное и резорбтивное действие

Местное действие —эффекты лекарственных средств на месте при­менения (потеря болевой и температурной чувствительности под вли­янием местных анестетиков; боль. гиперемия, отек кожи в области нанесения раздражающих препаратов).

Резорбтивное действие(лат.resorbeo —поглощаю) -эффекты ле­карственных средств после всасывания в кровь и проникновения че­рез гистогематические барьеры (анальгезия при применении наркоз­ных средств, наркотических и ненаркотических анальгетиков; повыше­ние умственной и физической работоспособности у людей, принима­ющих кофеин).

Прямое и косвенное действие

Прямое (первичное) действие —изменение лекарственными средства­ми функции органов в результате действия на клетки этих органов (сер­дечные гликозиды усиливают сердечные сокращения, блокируяNa⁺,К⁺-АТФ-азу мышечных клеток миокарда; мочегонные средства повышают диурез, нарушая реабсорбцию ионов и воды в почечных канальцах).

Косвенное (вторичное) действие —изменение лекарственными средствами функции органов и клеток в результате действия на дру­гие органы и клетки, функционально связанные с первыми (сердечные гликозиды оказывают мочегонное влияние, так как усиливают сердеч­ные сокращения ->улучшают кровоток в почках ->повышают фильтра­цию и образование мочи).

Средства, вызывающие лекарственную зависимость

... употребление многих лекарств, особенно психотропных препаратов, способно вызвать привыкание. Лекарства и средства при лекарственной зависимости перестают оказывать своё фармакологическое действие, а зачастую наоборот приводят к парадоксальному, противоположному своему ...

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное — изменение функции органов за счет прямой стимуляции чувствитель­ных нервных окончаний. Деполяризация нервных окончаний вызывает импульс, который по рефлекторным дугам при участии нервных цент­ров передается на исполнительные органы. Рефлекторными эффек­тами при возбуждении экстерорецепторов обладают кожные раздра­жители; интерорецепторов -отхаркивающие, рвотные, желчегонные, слабительные средства; хеморецепторов сосудов -аналептики, про-приорецепторов скелетных мышц -миорелаксанты.

Обратимое и необратимое действие

Обратимое действиеобусловлено установлением непрочных фи­зико-химических связей с циторецепторами, характерно для большин­ства лекарственных средств.

Необратимое действиевозникает в результате ковалентных свя­зей с циторецепторами, характерно для немногих препаратов, как пра­вило, обладающих высокой токсичностью и применяемых местно.

Главное и побочное действие

Главное действие —терапевтические эффекты лекарственных средств.

Побочное действие —дополнительные, нежелательные эффекты. Фармакологические эффекты одного и того же лекарственного сред­ства могут оказаться главными или

Избирательное (элективное) действие

Избирательное действие —влияние лекарственных средств на фун­кцию только определенных органов и систем. Оно обусловлено в боль­шей степени избирательным связыванием с циторецепторами, в мень­шей степени -избирательным накоплением в органах и тканях, хотя известны примеры создания лекарствами высоких концентраций в клет­ках, на которые они оказывают действие. Магния сульфат, не всасы­ваясь из кишечника, усиливает перистальтику и вызывает желчегон­ный эффект. При парентеральном введении ионы магния угнетают ЦНС. Ингаляционные наркозные средства создают в головном мозге кон­центрацию, в 1,5-2раза более высокую, чем в крови. Йод интенсивно поступает только в щитовидную железу.

ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ, ВЫЗЫВАЕМЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ В ОРГАНИЗМЕ (ПО Н.В. ВЕРШИНИНУ)

• Возбуждение -повышение функции выше нормы: положительное возбуждение -сокращение миометрия под влиянием препаратов спорыньи, примененных в большой дозе для остановки маточного кровотечения; отрицательное возбуждение -судороги при отрав­лении стрихнином, камфорой.

• Успокоение -возврат возбужденной функции к норме: снижение температуры тела жаропонижающими средствами при лихорадке. уменьшение боли под влиянием анальгетиков.

• Угнетение -снижение функ­ции ниже нормы: положи­тельное угнетение -утрата сознания, подавление реф­лексов и снижение тонуса скелетных мышц при нарко­зе; отрицательное угнетение-торможение дыхательного центра при действии наркоз­ных, снотворных средств, наркотических анальгетиков.

ПСИХОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА, УГНЕТАЮЩИЕ ФУНКЦИИ ЦНС

... двигательных гиперкинезов и прежде всего лекарственного паркинсонизма. Транквилизаторы Транквилизаторы – это лекарственные средства, которые оказывают анксиолитическое (противотревожное) и психоседативное (успокаивающее) действие. Препараты этой группы могут ... Возникает редко. Характеризуется подъемом t до 41С с резким нарушением функции печени и смертью в течение 3-4 дней Атипичные нейролептики ...

• Тонизирование -возврат уг­нетенной функции к норме: улучшение деятельности ды­хательного и сосудодвигательного центров при дыха­тельной недостаточности, коллапсе, шоке под влиянием камфоры, кофеина и других аналептиков; усиление сокращений декомпенсированного миокарда у больных, получающих сердечные гликозиды.

• Паралич -прекращение функции: положительный паралич -обра­тимое устранение болевой чувствительности при действии силь­ных местных анестетиков, полное расслабление скелетной муску­латуры, вызываемое миорелаксантами; отрицательный паралич — необратимый паралич дыхательного центра после его возбужде­ния атропином и аналептиками в токсических дозах.

ЭФФЕКТЫ ПРИ ПОВТОРНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКAPCTBEHHblX СРЕДСТВ

Кумуляция

Кумуляция (лат. cumulatio —увеличение, скопление) -накопление в организме молекул лекарственных средств (материальная кумуля­ция) или их эффектов (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляциявозникает при приеме липофильных ве­ществ, обладающих низким печеночным и/или почечным клиренсом и длительным периодом полуэлиминации. В клинике необходимо учитывать кумуляцию фенобарбитала, бромидов, сердечных гликозидов наперстянки (дигитоксин, целанид, дигоксин), антикоагулянтов непрямого действия.

Кумуляция имеет как положительное, так и отрицательное значение. Положительное значение связано с пролонгированием действия иных средств, возможностью их редкого приема, например, тяжелой застойной сердечной недостаточностью могут не принимать сердечные гликозиды ночью. Отрицательное значение — опасность интоксикации в результате суммирования дозы повторно введенного препарата с его количеством, сохранившемся от предыдущего назначения. Для того, чтобы исключить интоксикацию, необходимо принимать кумулирующие средства в поддерживающей дозе, равной количеству препарата, элиминируемому за сутки:

Полная терапевтическая доза х КЭ%

Поддерживающая доза = ————————————————————

100%

КЭ -коэффициент элиминации (часть дозы в процентах, элимини­руемая за сутки).

Относительная материальная кумуляция развивается при заболе­ваниях печени и почек, а также у детей и пожилых людей. При патоло­гии печени возможна кумуляция активных метаболитов лекарственных средств.

Примеры функциональной кумуляции —хронический алкоголизм при злоупотреблении спиртом этиловым; паралич центров продолговато­го мозга при отравлении свинцом, возникающий после элиминации яда из организма.

Привыкание (толерантность)

Привыкание -ослабление эффектов при повторном приеме ле­карственных средств. Для возобновления терапевтического действия необходимо повышение дозы. Так, доза транквилизатора сибазона. оказывающая противотревожное влияние, обычно составляет 5-10 мг/день, на фоне привыкания она возрастает до 1000мг/день.

Привыкание может быть врожденным и приобретенным. Врожден­ное (наследственное) привыкание обусловлено энзимопатией. Мута­ция гена альдегиддегидрогеназы нарушает метаболизм спирта эти­лового. При этом продукт окисления этанола -уксусный альдегид не окисляется в уксусную кислоту. Накопление уксусного альдегида со­провождается токсическими эффектами, что заставляет воздерживать­ся от употребления спирта этилового.

Терапевтическая широта (широта специфического терапевтического действия).

... промежутки времени (эфедрин). Другим частным случаем привыкания является митридатизм — постепен­ное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, воз­никающее при длительном ... эффекта одного лекарственного вещества при введении другого. Антагонизм используют при лечении лекарственных осложнений и отравлений. Имеют место следующие виды антагонизма. (Данное явление ...

В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Фармакокинетические механизмы привыкания

1. Нарушение всасывания

Известно, что мышьяковистый ангидрид всасывается из кишечни­ка только при наличии щелочной среды кишечного сока. При повтор­ных приемах мышьяк, вызывая воспалительный процесс (энтерит), создает кислую среду в кишечнике. Это уменьшает резорбтивное ток­сическое действие (собаки, получавшие внутрижелудочно в течение 2 лет мышьяковистый ангидрид в малых дозах, переносят 2,5г токсина без симптомов отравления, но его парентеральное введение в дозе2мг вызывает гибель).

2. Изменение активности ферментов метаболизма

Индукция ферментов метаболической трансформации сопровож­дается привыканием, если лекарства преобразуются в неактивные продукты. Ингибирование приводит к привыканию при применении пролекарств, требующих метаболической активации, например, исто­щение ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов прекращает восстановление группы –NO₂нитроглицерина в функцио­нальную группу -NО.

Фармакодинамические механизмы привыкания

1. Десенситизация (снижение чувствительности) циторецепторов

• Гетерологическая десенситизация —фосфорилирование-адрено-рецепторов активируемой ими цАМФ-зависимой протеинкиназой с ослаблением ответа на действие агонистов;

• Гомологическая десенситизация —фосфорилирование комплекса агонист +-адренорецептор специфической киназой с дальнейшим присоединением белка-аррестина, нарушающего связь сG-белком.

2. Снижение количества циторецепторов (даун-регуляция)

Циторецепторы исчезают из-за нарушения транскрипции генов, деградации мРНК, протеолиза и секвестрации в клетке.

3.Уменьшение выделения нейромедиаторов

Агонисты циторецепторов тормозят выделение нейромедиаторов по принципу отрицательной обратной связи (наркотические анальгетики нарушают освобождение эндогенных обезболивающих пептидов

• энкефалинов, (5-эндорфина и динорфинов).

4. Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

Такой механизм лежит в основе привыкания к слабительным сред­ствам при их длительном назначении.

5.Включение компенсаторных механизмов регуляции

Терапевтическое действие антигипертензивных средств ослабля­ется либо в связи с тахикардией и ростом минутного сердечного выброса,либо из-за ухудшения почечного кровотока, уменьшения диуре­за и повышения объема циркулирующей крови.

Клиническая фармакология психотропных средств

... растворение, устранение), или транквилизаторы (от лат. tranquillare – спокойствие) – лекарственные средства, устраняющие тревогу, чувство страха, эмоциональное напряжение. Тревогу оценивают как наиболее ... здоровым людям при повышенной эмоциональной лабильности, раздражительности. Классификация седативных средств Малые дозы барбитуратов Бромиды (натрия бромид, калия бромид) Препараты растительного ...

Известно привыкание вследствие обучения. В таких ситуациях жизненный опыт и повышенная бдительность позволяют исправлять нарушения поведения, вызываемые химическими веществами. Больные хроническим алкоголизмом обучаются ходить по прямой линии после приема спирта этилового, несмотря на функциональные расстройства в двигательной сфере.

Тахифилаксия(греч.tachys —быстрый,phylax‘is –бдительность, охрана) представляет собой быстрое, в течение нескольких часов, привыкание к лекарственным средствам. Она чаще всего обусловлена Истощением ресурсов медиатора в синаптических окончаниях. Адремиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.

Привыкание может возникать неодновременно к разным эффек­там лекарственных средств. При длительном приеме фенобарбитала наступает привыкание к снотворному действию при сохранении противосудорожного влияния; терапия транквилизаторами сопровожда­ется ослаблением миорелаксирующего эффекта, хотя противотревожное действие не изменяется.

Пристрастие

При пристрастии появляется непреодолимое стремление к повтор­ному употреблению средств с наркотическим действием для достиже­ния эйфории (греч. eu —хорошо,phero —переношу), либо уменьшения психического и/или физического дискомфорта, возникающего вслед­ствие лишения наркотиков. Проявления эйфории -чувство удовлетво­рения. эмоциональная разрядка, галлюцинации, повышение работос­пособности и жизненных сил или легкое успокоение, приятное рас­слабление. исчезновение боли.

Эйфория сопровождается формированием психической зависимо­сти –состояние, при котором лишение наркотического средства вызывает психические нарушения – лепрессию, раздражительность, агрессию, бессонницу, страх прострацию. Механизм психической зависимости связывают со способностью наркотических средств повышать освобождение дофамина в полосатом теле, лимбической системе, гипоталамусе и коре больших полушарий. В развитии психической зависимости участвуют также опиоидная, ГАМК-ергическая и серотонинергическая системы.

Физическая зависимостьобусловлена значительным нарушением обмена веществ головного мозга под влиянием наркотиков. Особенно выражено их воздействие на метаболизм нейромедиаторов и биоэнергетику. Многие наркотики стимулируют синтез ферментов инактивации медиаторов, повышают выделение медиаторов, вызывают обра­зование дополнительных рецепторов, включают функции латентных синапсов и проводящих путей.

При прекращении приема наркотиков, вызывающих физическую за­висимость, возникает абстинентный синдром(лат.abst‘mentia -воз­держание) -комплекс психических и вегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик).

Например, морфин устраняет боль, угнетает ды­хательный центр, напротив, при лишении морфина появляются спон­танная боль в животе, костях, суставах, мышцах и частое дыхание. После приема наркотического средства абстинентный синдром проходит.

Средства, действующие на центральную нервную систему

... или их инактивацию. Лекарственные вещества, действующие на ЦНС, представлены следующими группами: 1) средства для наркоза; 2) спирт этиловый; 3) снотворные средства; 4) противоэпилептические средства; 5) противопаркинсонические средства; 6) анальгетики; ...

Формирование физической зависимости начинается с первого при­ема наркотика. При злоупотреблении препаратами с коротким дей­ствием тяжелая абстиненция наступает быстро после отмены, лише­ние длительнодействующих веществ приводит к менее тяжелой абстиненции в поздние сроки.

Пристрастие сочетается с привыканием (толерантность) по фармакокинетическим и фармакодинамическим механизмам. Неоднократ­но отмечалось, что очередной прием 500мг морфина через 10дней систематического злоупотребления переносится без симптомов ин­токсикации (терапевтическая доза — 10мг).

Привыкание быстрее фор­мируется к эйфории, чем к нарушениям жизненно важных функций (рас­стройства дыхания, кровообращения).

Это может становиться причи­ной тяжелого отравления.

Психическая, физическая зависимости и привыкание характерны для зло­употребления спиртом этиловым, наркотическими анальгетиками, снотворными средствами, транквилизаторами. Психическую зависимость вызывают кокаин, психостимуляторы, продукты индийской конопли (марихуана, гашиш, анаша), психическую зависимость и привыкание вызывает диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD).

В качестве подкрепителей наркомании выступают социальные факторы -желание получить одобрение друзей, попасть в элитарную общественную сре­ду. Социальные факторы имеют значение до тех пор, пока не появляется физи­ческая зависимость. У больных наркоманией быстро происходит распад лично­сти с потерей воли, инициативы, жизненных целей, интересов, утратой работо­способности. Они опасны для общества, так как для получения наркотика готовы пойти на любое преступление (80%больных наркоманией становятся преступ­никами).

Стоимость наркотиков достигает 150-1000долларов в сутки. Врачам следует осторожно относиться к назначению средств с наркотическим эффек­том, особенно психически неуравновешенным людям.

Наблюдается перекрестная зависимость -способность одного наркотика поддерживать психическую зависимость, первоначально вызванную другим, а также купировать абстинентный синдром, возникающий в связи с лишением дру­гого наркотика. Перекрестная зависимость формируется между морфином — барбитуратами и спиртом этиловым, транквилизаторами -барбитуратами.

Синдром отдачи

Синдром отдачи обусловлен растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции. Происходит суперкомпенсация функций с обострением болезни.

Известно, что снотворные средства -производные барбитуровой, подавляют гипногенную систему быстрого сна. После завершения терапии увеличиваются количество эпизодов быстрого сна и его продолжительность, больные страдают от кошмарных сновидений, сон не приносит отдыха. При длительном назначении-адреноблокаторов для лечения стенокардии происходит новообразование-адренорецепторов в миокарде (ап-регуляция), после отмены препаратов медиатор норадреналин и гормон адреналин возбуждают ранее существовавшие и «новые» адренорецепторы. У больных повышается потребность сердца в кислороде, появляются тяжелые приступы стенокардии, и даже развивается инфаркт миокарда.

6-7 Фармакодинамика — Стр 2

Синдром отмены

Синдромом отмены называют недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляю­щих данные функции. Он развивается после отмены глюкокортикоидов (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон).

Эти препара­ты, создавая высокую концентрацию в крови, по принципу отрицатель­ной обратной связи тормозят секрецию АКТГ гипофизом. Возникает атрофия надпочечников. Быстрая отмена глюкокортикоидов приводит к острой надпочечниковой недостаточности.

Для профилактики синдромов отдачи и отмены лекарственные сред­ства отменяют медленно, с постепенным уменьшением дозы.

Сенсибилизация

Сенсибилизация проявляется аллергическими реакциями на лекар­ственные средства. Выраженность аллергии зависит от химического строения лекарства и его метаболитов. сроков хранения препарата, индивидуальной реактивности больного и не связана с введенной до­зой. Активные антигенные детерминанты -бензольное кольцо, содер­жащее аминогруппу (новокаин, сульфаниламиды, натрия параамино-салицилат); кольцо р-лактама (пенициллины, цефалоспорины); пипе-ридиновый и пиперазиновый гетероциклы (нейролептики).

Низкомолекулярные лекарственные средства являются химически­ми гаптенами (неполные антигены) и приобретают антигенные свой­ства после связывания с белками крови и тканей и модификации струк­туры этих белков. Антигенами становятся ацетилированные белки. Различают 4типа аллергических реакций на лекарственные средства.

Тип I (реагиновый)вызывают витаминВ₁,новокаин, пенициллины, стрептомицин. Эти препараты стимулируют продукцию иммуноглобулина 5,который фиксируется на рецепторах тучных клеток и повышает выделение медиаторов аллергии -гистамина. серотонина. лейкотри-енов. Развивается гиперчувствительность немедленного типа (крапив­ница, кожная сыпь, ринит, конъюнктивит, отек гортани, бронхоспазм, анафилактический шок).

Тип II (цитотоксический)возникает как результат взаимодействия иммуноглобулиновG,Ми комплемента с циркулирующими клетками крови. Это создает опасность лизиса форменных элементов. Метил-допа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин -тромбоци-топению. бутадион -агранулоцитоз.

Тип III (иммунокомплексный)развивается в ответ на прием пара­цетамола, хинидина. аймалина. Пенициллинов, сульфаниламидов, изо-ниазида. метотрексата. ретинола. Образуются иммуноглобулины Gи М. связывающие комплемент. Иммунные комплексы, повреждая эндо­телий и базальную мембрану сосудов, освобождают гистамин, серотонин, активируют кининовую систему, повышают агрегацию тромбо­цитов. Развивается сывороточная болезнь (лихорадка, крапивница, лимфаденопатия. васкулит, артралгия, артрит).

Тип IV (гиперчувствительность замедленного типа) —активация кле­точного звена иммунитета спустя 24-48часов после очередного при­ема лекарственного средства. Медиаторы аллергии -лимфокины вы­деляются сенсибилизированными макрофагами и Т-лимфоцитами. Возникает при нанесении лекарственных средств на кожу и проявля­ется контактным дерматитом.

ЭФФЕКТЫ ПРИ СОВМЕСТНОМ ПРИЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Больным, находящимся на стационарном лечении, назначают от 4-6до 10лекарственных препаратов. Наряду со средствами терапии основного заболевания в число принимаемых пациентом лекарств включаются общеукрепляющие препараты, вещества для лечения со­путствующей патологии и осложнений основного заболевания. Ком­бинируемые средства могут взаимодействовать как синергисты, анта­гонисты и синерго-антагонисты.

Синергизм

Синергизм (греч. synergos —действующий вместе) -усиление дей­ствия одного лекарственного средства другим. Различают суммиро­ванный и потенцированный синергизм.

• Суммированный синергизм,илиамиция(лат.additio —добавле­нии) -•действие комбинации равно арифметической сумме эффектов комбинируемых лекарственных средств. Он характерен для лекарств фармакологической группы, влияющих на одни и те же циторецепторы клетки,органы (синергизм общих анестетиков для ингаляционного наркоза;фуросемида и кислоты этакриновой при сердечной недостаточности).

Потенцированный синергизм,илисупераддиция —действие комбинации превышает арифметическую сумму эффектов комбинируемых комбинируемых препаратов.Возникает в результате фармакокинетических и фармакодинамических механизмов:

— изменение всасывания -адреномиметики, суживая сосуды, препятствуют всасыванию в кровь местных анестетиков с усилением их местного обезболивающего влияния; вещества, создающие в пищеварительном тракте кислую среду (кислоты аскорбиновая, ацетилсалициловая), повышают всасывание лекарств со свойствами слабых кислот -салицилатов, индометацина. фуросемида, анти­коагулянтов непрямого действия, сульфаниламидов, тетрацикли­на; напротив, антациды. вызывающие сдвигрНв щелочную сторо­ну, активируют всасывание оснований -алкалоидов, анальгина, ди­медрола;

• Вытеснение лекарств из связи с белками крови -противовоспали­тельные средства бутадион и индометацин высвобождают из свя­зи с альбуминами антикоагулянты и сахаропонижающий препарат глибенкламид с опасностью соответственно кровотечений и гипог­ликемии;

• Повышение проницаемости мембран -инсулин облегчает проник­новение глюкозы и ионов калия через мембрану клеток;

• Ингибирование метаболизма -антихолинэстеразные средства про­лонгируют и усиливают действие ацетилхолина; блокатор альдегиддегидрогеназы тетурам потенцирует эффекты продукта окис­ления спирта этилового -уксусного альдегида; ингибиторы цитохрома Р-450 повышают действие лекарств, имеющих метаболичес­кий клиренс;

• Воздействие лекарственных средств на различные системы регуля­ции функций и циторецепторы-синергисты -потенцированный нар­коз с использованием миорелаксантов, транквилизаторов, анальгетиков; значительный рост гипотензивного эффекта сосудорас­ширяющих препаратов при совместном назначении с мочегонны­ми средствами.

Возможен синергизм побочных эффектов лекарственных средств. Так при совместном назначении антибиотиков-аминогликозидов (стрептомицин, канамицин, гентамицин) и мочегонных препаратов (фуросемид, кислота этакриновая) возрастает риск ото- и вестибулоток-сических осложнений; введение в вену кальция хлорида на фоне тера­пии сердечными гликозидами вызывает аритмию.

Антагонизм

Антагонизм сопровождается ослаблением действия одного лекар­ственного средства другим. Различают несколько видов антагонизма.

1.Физический антагонизм —уменьшение всасывания в кровь и резорбтивного действия:

• Адсорбенты (уголь активированный, ионообменная смола колести-рамин) препятствуют всасыванию многих принятых внутрь препа­ратов; солевые слабительные средства (магния и натрия сульфа­ты), повышая осмотическое давление в просвете кишечника, за­держивают всасывание лекарств, растворенных в кишечном соке;

• Ионы кальция, магния, железа образуют невсасывающиеся комп­лексы с тетрациклином, левомицетином, сульфаниламидами, кис­лотой ацетилсалициловой, бутадионом;

• Средства, создающие в пищеварительном тракте кислую или ще­лочную среду, тормозят всасывание соответственно лекарств-ос­нований или кислот;

• Сосудосуживающее средство адреналин снижает всасывание ле­карств, введенных под кожу или в мышцы.

2.Химический антагонизм —химическое взаимодействие лекар­ственных средств в крови с образованием неактивных продуктов. Хи­мическими антагонистами являются калия перманганат, натрия тио­сульфат, донатор сульфгидрильных групп унитиол. комплексонообра-зователи -динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, тетацин-кальций и другие антидоты, используемые для терапии отрав­лений. Например, натрия тиосульфат переводит токсический молеку­лярный йод в нетоксические йодиды, цианиды -в безопасные рода-ниды:

3.Физиологический (функциональный) антагонизм —взаимодей­ствие. лекарственных средств, оказывающих разнонаправленное вли­яние на функции клеток и органов. Физиологический антагонизм разделяют на непрямой и прямой. Прямой антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным.

Непрямой антагонизм -результат действия на различные клетки (адреномиметик адреналин расширяет зрачки вследствие сокращения радиальной мышцы радужной оболочки, холиномиметик ацетилхолин-хлорид суживает зрачки, вызывая сокращение круговой мыщцы)

Прямой агонизм -результат действия на одни и те же клетки: неконкурентный антагонизм возникает при связывании лекарственных с различными циторецепторами, конкурентный антагонизм — между агонистами и антагонистами одних циторецепторов.

Примеры неконкурентного антагонизма -сужение бронхов гистамином,возбуждающим Н₁-рецепторы гладкой мускулатуры, и расширение бронхов-адреномиметиками; антагонизм между блокаторами ацетиллхолинэстеразы и блокаторами холинорецепторов.

Конкурентными антагонистами являются М-холиномиметик пилокарпин иМ-холиноблокатор атропин;-адреномиметик норадреналин и-адреноблокатор фентоламин; гистамин и блокатор Н₂-рецепторов ранитидин.

|Синерго-антагонизм

Под синерго-антагонизмом подразумевают явление, когда одни эффекты комбинируемых лекарственных средств усиливаются, а дру­гие ослабляются. В составе таблеток «Аэрон» скополамин и гиосциамин —синергисты по тормозящему влиянию на рвотный центр. Скопо­ламин угнетает дыхательный центр, напротив, гиосциамин его тони­зирует.-Адреноблокаторы ослабляют гипертензивную фазу и усили­вают гипотензивную фазу действия адреналина.

ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ОТ ДОЗЫ

В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользу­ются альтернативной или градированной системами. В альтернатив­ной системе устанавливают в процентах количество животных, у кото­рых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для альтернативной системы эффектив­ная доза ЭД5о обозначает дозу, вызывающую эффект у 50%животных, в градированной системе -это доза, обеспечивающая фармакологи­ческую реакцию, равную 50%от максимально возможной.

Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.

Терапевтические дозы

• Минимальная (пороговая) терапевтическая доза —минимальное ко­личество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект:

• Средняя терапевтическая доза —диапазон доз, в которых лекар­ственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

• Максимальная терапевтическая доза —максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Токсические дозы

• Минимальная токсическая доза —доза, вызывающая слабо выра­женные симптомы интоксикации или отравление в 10%наблюде­ний;

• Средняя токсическая доза –доза, вызывающая интоксикацию сред­ней тяжести или отравление в 50%наблюдений;

• Максимальная токсическая доза —доза, вызывающая тяжелую ин­токсикацию или интоксикацию в 100%наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы

• Минимальная летальная доза [ДЛ₁₀) —доза, вызывающая гибель в10%наблюдений;

• Средняя летальная доза (ДЛ5₀₎ —доза, вызывающая гибель в 50% наблюдений;

• Максимальная летальная доза (ДЛ₁₀₀) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.

Широта терапевтического действия —диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами.

Терапевтический индекс —отношение эффективной дозы ЭД5о к летальной дозе ДЛ5о.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарствен­ные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды).

Препараты, способные к кумуляции, применяют в под­держивающих дозах. В педиатрической практике лекарственные сред­ства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной. Ацетилхолин-хлорид в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10раз боль­ших, также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах –противосудорожное и снотворное, в больших дозах -наркозное действие.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

— Этиотропная (каузальная) терапия —устранение причины болезни: применение противомикробных, противовирусных и противопараразитарных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов при отравлениях

— Патогенетическая ческая терапия —воздействие на патогенетические ме­ханизмы заболеваний: назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов при сердечной недостаточности, противоспалительных средств при ревматизме, психотропных препаратов для лечения психических расстройств;

— Симптоматическая терапия —устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни: использование обезболивающих и жаропонижающих средств;

— Заместительная терапия —восполнение недостаточного количества естественных метаболитов организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора, железа, кальция.

С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные, витаминные средства.