Генетические заболевания. Таблица

Название болезни

Этиология

Патогенез

Клиника

Диагностика

Лечение

Фенилкетонурия–аминоацидопатия

Аутосомно – доминантный тип наследования.

Частота: 1:11800 новорожденных — в Москве, 1:5600 — в Белоруссии, 1:6700 — в Германии, 1:4560 — в Ирландии

Этиология: недостаточность печеночного фермента фенилаланингидроксилазы.

Ген: РАН, расположенного на 12q22-24.2, ответственного за синтез фенилаланин-4-гидроксилазы

Нарушение обмена фенилаланина и др. аминокислот приводит к ацидозу тканей, аминоацидурии, внутриклеточному накоплению фенилаланина и его производных (фенилпировиноградной, фенилмолочной, фенилуксусной и др. кислот), повышением их концентрации в моче и крови, нарушением реабсорбции и транспорта аминокислот. Имеет место прямое токсическое действие на ЦНС (нарушение миелинизации), нарушается функция печени, обмен белков, липо- и гликопротеидов, гормонов. уцеыпмп

  1. Дебют – в 2-6 месяцев.
  2. Синромы и симптомы: проявляется вялостью, отсутствием интереса к окружающим, иногда повышенной раздражительностью; характерны частое срыгивание, мышечная гипо-, реже — гипертония, судорожный синдром, аллергический дерматит, «мышиный» запах мочи, задержка статико-моторного и психо-речевого развития, умственная отсталость, гипопигментация кожи, волос, радужных оболочек.
  3. Течение – погредиентное.
  1. массовый скрининг новорожденных.
  2. На 5-7 сут. проводится ориентировочная проба — микробиологический тест Гатри.
  3. проба Феллинга, которая выявляет повышение уровня фенилаланина в моче (превышает 2 мг/%).
  4. Прямая ДНК-диагностика
  5. диагностика гетерозиготного носительства позволяет осуществлять пренатальную диагностику повторных случаев заболевания в отягощенных семьях.

ограничение поступления белка и фенилаланина до минимума.

Назначаются:

1.белковые гидролизаты (Берлофен, Нофелан, Апонти и др.),

2. витамины группы В,

3.микроэлементы.

В первые 6 мес. жизни диетотерапия (под конролем уровня фенилаланина через каждые две недели, во 2 полугодие — 1 раз в мес.)

Галактоземия

(наслед. болезни обмена веществ)

Аутосомно-рецессивное заболевание.

Частота — 1:35-50 тыс.человек.

мутации гена, расположенном в сегменте 9p13.

Первичный биохимический дефект связан с недостаточностью фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы, в результате чего нарушается превращение D-галактозы в D-глюкозу; в крови и тканях накапливается галактозо-1-фосфат, который выделяется с мочой.

1.Дебют — после рождения, после того как ребенок начинает получать молоко.

2.Симтомы и синдромы: желтуха новорожденного, рвота, понос, диспепсия, приводящие к обезвоживанию организма, нарушению электролитного обмена, гепатоспленомегалия с последующим развитием цирроза печени. Отмечаются гипотония, гипорефлексия, задержка психомоторного развития.

1.обнаружениегалактозо-1-фосфата в моче.

2.определение активности галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы в эритроцитах

3. ДНК-типировании.

Исключение поступление лактозы с пищей.

Фетальный алкогольный синдром

Алкоголь и продукты его распада оказывают сильнейшее токсическое воздействие на организм ребенка. Являясь выраженным органотропом, этанол легко проходит через плацентарный барьер, подавляет синтез нуклеиновых кислот развивающегося организма, нарушает питание плода и его органов, ухудшает маточно-плацентраный кровоток, приводя к необратимым нарушениям и дизморфии (нарушению развития) органов и систем.

Характерный внешний вид, недоразвитие скуловых дуг, узкие глазные щели, укороченная спинка носа и верхняя губа, недоразвитие нижней челюсти. — Непропорциональное телосложение, высокий или слишком низкий рост, отклонения массы тела. — Низковесность при рождении. — Пороки развития центральной нервной системы, такие как микроцефалия, это недоразвитие головного мозга или отдельных его отделов, что приводит к интеллектуальным и неврологическим расстройствам, незаращение спинномозгового канала («spinabifida», расщепленная спина).

— Множественные пороки развития других органов, чаще всего это суставы и половые органы, сердце. — Умственная отсталость.

Наличие у ребенка фетального алкогольного синдрома может быть очевидно уже сразу после рождения.

-алкогольный анамнез матери

-наличие в меконии и волосах ребенка эфирных жирных кислот

Нет. СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ И ХИРУРГИЧЕСКОЕ.

Синдром Марфана — наслед. бол. соединит. ткани.

Аутосомно – дом.тип наследования.

Частота:1 : 10 000 – 1: 15 000 тыс.

Мутация в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21)

Нарушение синтеза фибриллина.

1.Дебют –

2. Симптомы и синдромы: клинич. полиморфизм.

А) мышечно-скелетная система: арахнодактилия, долихостеномелия, высокий рост, длинные конечности, деформация позвоночника и передней стенки груд.клетки, ненормальная подвижность суставов, плоская стопа, высокое арковидное небо, недоразвитие вертлужной впадины, мышечная гипотония.

Б)глаза: вывих хрусталика, миопия, отслойка сетчатки, большая роговица.

В) ССС: аортальная регургитация, аневризма восходящей части аорты, расслоение аорты, застойные сердеч. нарушения, пролапс митрального клапана, дизритмия.

Г) наружные покровы:пах. грыжи, атрофические стрии.

Д) Легкие: спонтанный пневмоторакс.

Е) ЦНС: эктазия твердой мозговой оболочки, анамалии развития.

3. характер течения:

1.Молекулярно – генетическая диагностика

2. пренатальная

симптоматическое

Синдром Элерса-Данлоса- гетерогенная наследственная болезнь соединительной ткани с разными типами наследования.

Всего выделяют 10 типов болезни:

1-4, 7,8. –Аутос – дом.тип.

6 – аут –рец. тип

5, 9 – х –сцеплен.

10 – неустановленно.

Мутации в разных генах коллагена.

Врожденная гиперрастяжимость соединительной ткани в связи нарушение синтеза коллагена.

1.Дебют –

2. Симптомы и синдромы:

А)кожа: сверхрастяжимость, бархатистость, хрупкость, кровоточивость, темно-коричневые веснушки, множественные рубцы, стрии в обл поясницы, просвечивающиеся вены.

Б)Суставы: пассивное разгибание мизинцы на 90 градусов, приведение большого пальца кисти к предплечью, переразгибание коленного сустава на 10 град и более, свободное касание ладонями пола при не согнутых коленях, привычный вывих сустава, плоскостопие.

В) Глаза: птоз, переорбитальная полнота, отслойка сетчатки, остатки эпиканта, разрыв глазного яблока.

Г)Уши: сверхрастяжимость.

Д)Зубы: частичная адонтия, сверхкомплектные зубы, ааааааопалесцирующая эмаль.

Е) грудная клетка: сколиоз, лордоз, кифоз, плоская спина, вдавленная грудина.

Ж)Живот: грыжи, спонтанная перфорация кишечника.

З)Конечности: варикозные вены, подкожные подвижные узелки на голенях.

И)Серце: пролапс митрального клапана,аритмии, ВСД.

К) Внутр.органы: птоз желудка, почек и матки.

Л)Мозг: аневризма сосудов мозга, субарахноидальные кровоизлияния.

М) стремительные роды.

3. Хар. Течения:

1.Молеклярно – генетическая диагностика

2. пренатальная диагностика

Богатая белком диета, содержащая костные бульоны, студни, заливные блюда. Курсы массажа, физиотерапии, лечебная физкультура. Посиндромная терапия, зависящая от выраженности органных изменений. Медикаментозное лечение с использованием аминокислотных (карнитин, нутраминос), витаминных (витамины D, С, Е, В1, В2, В6), минеральных комплексов (магнеВ \ кальций-D3-Никомед, магнерот), хондроитина сульфата перорально и местно, глюкозамин, оссеин-гидроаппатитных комплексов (остеокеа, остеогенон), трофических препаратов (АТФ, инозин, лецитин, коэнзим Q10).

Указанные препараты принимают сочетанными курсами 2-3 раза в год продолжительностью 1-1,5 мес.

Несовершенный остеогенез

Частота 1 : 10 000, 1: 20000 тыс новорожденных

тип I и IV — АД тип.

Тип II — новая доминантная.

тип III — АР тип.

мутация одного из двух генов, ответственных за синтез коллагена I типа (COL1А1 и COL1A2).

Дефекты синтеза, организации и химического строения коллагена I типа, который присутствуете коже, связках, сухожилиях деминерализованных костях и дентине, являются причиной снижения минерализации и возникновения хрупкости костей.

1.дебют

2.Симтомы и синдромы:изменения в строении скелета и легко наступающие переломы, часто небольшой рост; голубые склеры; опаловидный дентин; прогрессирующая деформация позвоночника, грудной клетки, черепа и длинных трубчатых костей; тугоухость по проводниковому типу; гиперэкстензия в суставах и их деформация; изменения со стороны сердца и крупных сосудов, носовые кровотечения и др.

Формы:Тип I — слабовыраженная форма, доминантно-наследственный несовершенный остеогенез с ломкостью костей и голубыми склерами. Тип II — перинатально-летальный. Тип III — прогрессирующее деформирование скелета. Тип IV — доминантный с нормальными склерами и нерезко выраженными деформациями.

  1. Пренатальная диагностика.

Остеосинтез штифтом,

Физиотерапия,

Терапия Бисфосфонатом

Болезнь Штрюмпеля

(наследственные спастические параплегии- НСП)

М/б: «чистые» и «ассоциированные»

Могут иметь АД, АР и Х-сцепленные типы наследования.

Так в одних случаях «чистой» АД НСП ген локализован на 14q, в других-предполагается на 2p. Имеются сообщения о существовании еще 2-х локусов — на 8 и 15 хр. При «чистой» Х-сцепленной форме также предполагается не менее 3-х локусов.

Поражением пирамидных путей, главным образом в боковых канатиках.

1.Дебют – при АР в 10 лет, при АД – 20 лет.

2.симптомы поражения пирамидной системы: нижний спастический парапарез, стопные патологические симптомы (Бабинского, Оппенгейма, Россолимо и др.), клонусы стоп, коленных чашей, спастическая походка. Со стороны верхних конечностей возможно усиление периостально-сухожильных рефлексов.

Реже отмечаются тазовые нарушения (почти у 30% больных, при АД — у 60%), чаще — деформации позвоночника; интеллект, как правило, не снижен. К редким симптомам можно отнести: мозжечковые нарушения, поражение черепно-мозговых нервов (ЧМН).

1.клинико-генеалогический

2. МРТ спинного мозга (дегенеративные изменения пирамидных путей)

3. ДНК-диагностика.

1.Препараты, снижающие мышечный тонус: мидокалм, баклофен, сирдалуд.

2. Иногда дают эффект производные бензодиазепина.

3. Физиопроцедуры: 1) расслабляющий массаж; 2) электрофорез на паравертебральную область поясничного отдела позвоночника со спазмолитическими препаратами; 3) тепловые ванны.

4. Иглорефлексотерапия.

5. Санаторно-курортное лечение.

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна-Беккера

МиодистрофияДюшенна:тип наследования-Х сцепленные рецессивно летальные нарушения.

3:10 000 живорождённых мальчиков

Особенности фенотипических проявлений заболевания обусловлены делециями или реже дупликациями в гене дистрофина, в сегменте Хр21.3-р21.1, а в большинстве остальных случаев, точковыми мутациями. Крупныеdel/dup выявляются примерно в 65% случаев.

Ген дистрофина является самым большим из известных генов человека и составляет почти 0.1% (2,4 мпн.) всей геномной ДНК, содержит 85 экзонов, и кодирует мРНК размером около 14 тпн. Ген дистрофина,находится в локусе Хр 21.2

МиодистрофииДюшенна и Беккера являются аллельными вариантами экспрессии единого генетического дефекта в локусе Р21 Х-хромосомы. Ген является самым большим из известных на сегодняшний день и имеет очень сложную молекулярную организацию; состоит из 79 экзонов (информативно значимых участков ДНК).

В 60-65 % случаев мутация представляет собой делецию гена дистрофина, а в 5-10 % — его дупликацию.

Основной продукт гена — мышечный белок дистрофинФункция дистрофина заключается в стабилизации сарколеммы мышечного волокна путем связывания своим N-концом с актином — главным компонентом внутриклеточной системы микрофиламентов, а С- концом — с группой дистрофин ассоциированных дистро- и саркогликанов — белков сарколеммы и через них с основным белком внеклеточного матрикса ламинином. Мутации в гене дистрофина приводят либо к полному (миодистрофияДюшенна) либо к частичному (миодистрофия Беккера) отсутствию одноименного белка, следствием чего является нарушение нормального функционирование мембраны мышечной клетки.

Повышенная проницаемость мембран или наличие в них физических разрывов, характерных для пренекротических или некротических волокон, приводит к оттоку ферментов из мышц в сыворотку крови. На начальной стадиях заболевания дегенерация мышечных волокон компенсируется активной регенерацией фибрилл, благодаря делению и слиянию миогенных сателлитных клеток. Однако, с возрастом этот процесс становится всё менее эффективным, вызывая прогрессирующую мышечную слабость и смерть в результате нарушения функций сердца и диафрагмы.

Дебют — раннее начало (до 5 лет) c появлением мышечной слабости, атрофией мышц, преимущественно в проксимальных отделах нижних конечностей. Атрофии симметричны. Как правило, имеет место некоторая задержка моторного развития: дети начинают ходить после 1 года жизни (1год.2-3мес.), мало бегают, не прыгают. В большинстве случаев отмечаются псевдогипертрофии икроножных мышц (в 3-5-летнем возрасте).

Течение болезни – неуклонно прогрессирующее. Типичны миопатические симптомы: «утиная»походка, «крыловидные лопатки», гиперлордоз поясничного отдела позвоночника, симптом вставания «лесенкой», уплощенная грудная клетка, затруднение при подъеме по лестнице, «лицо миопата» — амимичное, одутловатое, со слабостью круговой мышцы рта. Нетипично наличие фасцикулляций, чувствительных расстройств. Постепенно нарастают атрофии мышц проксимальных отделов конечностей (плеча, бедра, надостных, подостных мышц).

Рефлексы: коленные, с mm.bicepsisbr., tricepsisbr. — угасают в первую очередь, ахилловы сохраняются дольше. Потеря способности самостоятельной хотьбы происходит чаще всего до 10 лет, после чего нарастают атрофические изменения в мышцах, формируются выраженные сгибательные контрактуры в коленных, тазобедренных, голеностопных, локтевых суставах. Для заболевания типична умственная отсталость легкой степени (отсутствует критика к собственной болезни), как правило, имеет место кардиомиопатия. Продолжительность жизни — не более 25 лет Летальный исход наступает в следствии декомпенсации сердечной и дыхательной деятельности.

1. Биохимические исследования крови:

— уровень КФК повышен в 10 и более раз по сравнению с нормой (в активную фазу болезни).

2. ЭМГ-исследование подтверждает первично-мышечный характер поражения.

3. Биопсия мышц — выявляет различные аномалии мышечных волокон (атрофические и гипертрофические процессы, фокусы некротизированных и регенерирующих волокон, гиалиновые волокна и др.).

Наличие дистрофина определяется менее чем в 5% мышечных волокон.

4. ЭКГ, УЗИ-сердца — выявляются признаки миокардиодистрофии.

5. Основной метод – ДНК-исследование, прямые и косвенные методы.

Стероиды (глюкокортикоиды или кортикоиды) являются единственными медикаментами, которые препятствуют ухудшению мышечной силы и двигательной активности при мышечной дистрофией Дюшена.

ПМД Беккера

1 на 20 000 новорожденных мальчиков.

тоже

тоже

Прогрессирование более растянуто по времени: дети начинают ходить, как правило, до или в возрасте 1 года, двигательно более активны (бегают, прыгают; позднее 5лет выявляются признаки болезни, причем слабость четырехглавых мышц бедер в течение длительного времени может являться единственным симптомом заболевания, отмечается более позднее формирование контрактур, редко наступает нарушение самостоятельной ходьбы до достижения 16-летнего возраста. Интеллект, как правило, не снижен. Реже выявляется миокардиодистрофия. Больные могут иметь потомство.

Муковисцидоз

Заболевание наследуется АР.

Этиология заболевания связана с мутациями гена, локализованного на 7q31.1-32, чаще всего обусловлена делецией кодона фенилаланина в 508 положении (около 70% случаев).

К настоящему времени идентифицировано более 800 типов мутаций в гене.

Мутации гена обуславливают нарушение синтеза белка, регулирующего трансмембранную проводимость для ионов хлора, который по-видимому является транспортным белком АТФ-азы.

Изменение вязкости, электролитному и белковому дисбалансу секрета экзокринных желез, закупорке их протоков, с последующими вторичными инфекционными изменениями в легких, поджелудочной железе, желудочно-кишечном тракте (пневмонии, абсцессы, бронхоэктазы, астматический синдром, гнилостные процессы в ЖКТ и др.).

Астматический синдром в 27% случаев способствует формированию легочного сердца и дыхательной недостаточности. Гнилостные процессы в ЖКТ в следствие нарушенной функции поджелудочной железы в 7-15% случаев осложняются явлениями кишечной непроходимости; у 15-30% больных развивается биллиарный цирроз печени, авитаминоз К,А,Е,Д, склонность к кровотечениям. Характерно раннее начало, прогрессирующее течение. Продолжительность жизни — около 25 лет.

Потовый тест: ионофорезс пилокарпином. Повышение хлоридов более 60 ммоль/л — вероятный диагноз; концентрация хлоридов более 100 ммоль/л — достоверный диагноз

Химотрипсин в стуле: проба не стандартизована — нормативные значения разрабатываются в конкретной лаборатории.

Определение жирных кислот в стуле: в норме менее 20 ммоль/день. 

ДНК-диагностика наиболее чувствительная и специфическая. – в россии довольно дорого

Пренатальная диагностика.:исследование изоэнзимов тонкокишечной щелочной фосфатазы из околоплодных вод, возможно с 18—20 недели беременности. Ложноположительные и ложноотрицательные значения получают в 4 % случаев

Симптоматическое.

Белковое питание.

наследственные мото-сенсорные невропатии (НМСН) или — невральныеамиотрофии Шарко-Мари-Тута.

мутации в генах, ответственных за экспрессию белков периферических нервов конечностей

Мутации в генах приводят к нарушениям функционирования периферических нервов (демиелинизация, либо дегенеративные изменения аксонов) и вторичным атрофиям скелетных мышц дистальных отделов конечностей.

По современной классификации выделяют 5 основных групп НМСН. Основная их доля представлена 1 и 2 типом.

Для 1-го типа характерно снижение скорости проведения импульса (СПИ) по срединному и б.берцовому нервам и признаки демиелинизации в биоптате седалищного нерва. 1-й тип подразделяется на несколько подтипов:

— 1А-вариант обусловленмутациями в гене РМР22, кодирующего образование периферического белка миелина, экспрессирующегося в шванновских клетках. При 1А-типе наиболее часто (до 80% случаев) выявляются дупликации участка гена РМР22 (сегмент 17р11.2-р12) длиной 1.5 млн.пар нуклеотидов, реже наблюдается точковые мутации в гене.

— При 1В-подтипе дефект связан с точковыми мутациями в гене Ро, кодирующего интегральный белок миелиновой мембраны периферических нервов. Ген локализован на 1q.

Этот пример указывает на генетическую гетерогенность, т.е.фактически один и тот же фенотип обусловлен мутациями в разных генах.

При 1А и 1В подтипах отмечается АД-тип передачи патологического признака.

Имеются сообщения о существовании АР варианта 1 типа НМСН.

2-й тип НМСН отличается от 1-го типа по данным электронейромиографии (ЭНМГ); СПИ, как правило, выше 30 м/сек, отмечается аксональный характер поражения периферических нервов.

3-й тип НМСН — синдром Дежерина-Сотта или гипертрофическаянейропатия. Кроме основных симптомов, наблюдаемых при НАШМТ, при этой форме отмечается гипертрофия периферических нервов, определяемая пальпаторно.

4-й тип — болезнь Рефсума (АР-тип наследования).

Имеются сообщения о существовании АР варианта НМСН 4 типа, который в свою очередь подразделяется на 3 подтипа. Наиболее тяжелый подтип НМСН 4а обусловлен мутациями, локализованными в сегменте 8q13-21.1.

5-тип НМСН или перонеальнаяамиотрофия с пирамидными знаками.

Это редкая АД форма.

Описаны случаи с Х-сцепленным рецессивным и доминантным насле-

Дованием (в том числе в РМ).

Фенотипические проявления такие же, что при 1, 2-х типах. Известно несколько локусов Х-сцепл. форм НМСН: Хр22.2(ШМТ Х2), Хq27-q28 (ШМТ Х3), Хq13.

В России налажена прямая и косвенная ДНК-диагностика при 1-м и 2-м типах НМСН, АД и Х-сцепленных вариантах. Таким образом НМСН — генетически гетерогенная группа, характеризующаяся выраженным клиническим полиморфизмом. Основная доля всех форм приходится на АД варианты 1 и 2 типов. Несколько реже встречаются ХД-варианты, еще реже — АР-варианты.

К наиболее типичным симптомам НМНС относят: прогрессирующие атрофии мышц дистальных отделов конечностей (преимущественно перонеальных мышц, мышц кистей, предплечий; по мере прогрессирования атрофического процесса могут вовлекаться мышцы бедер — концевые атрофии 4-х главых мышц).

Поэтому форму ног при НМНС описывали как «ноги аиста» или в виде «перевернутых бутылок». Так как при этом заболевании первично поражаются периферические нервы, то отмечаются расстройства чувствительности по полиневритическому типу (т.е. в виде «чулок-перчаток», чаще со снижением болевой, температурной чувствительности, реже отмечается повышенная чувствительность на болевые раздражители — гипералгезия).

Отмечается снижение или отсутствие карпорадиальных, ахилловых рефлексов, деформации стоп по типу «полых», «фридрейховых», реже плоских, кистей по типу «когтистой лапы». Характерна походка в виде «степпажа»(разновидность конской ходьбы).

К более редким симптомам относят: мозжечковые нарушения, различные микроаномалии развития (частичные, синдантилии, диспластичные черты лица, ушных раковин, строения туловища и т.д.).

Может иметь место патология ЧМН. При ЭНМГ выявляется снижение СПИ по двигательным и чувствительным волокнам.

Таким образом, для данного семейства заболеваний характерен широчайший клинический полиморфизм: как по возрасту появления первых признаков болезни (от 1 года до 30 лет), так и по степени прогрессирования заболевания (чаще медленно прогрессирующее, однако возможны грубые нарушения хотьбы до 20-летнего возраста), по степени выраженности, разнообразию симптомов.

Хорея Гентингтона — АД заболевание

Этиология.

Ген ХГ локализован в сегменте 4р 16.3. Патологический фенотип обусловлен экспансией (т.е. повышенным числом копий) тринуклеотидных повторов САG в начале гена. В норме количество копий САG в начале гена ХГ не превышает 25 повторов. При патологии их число превышает 35.

Патогенез заболевания недостаточно изучен, связан с дегенеративными изменениями в базальных ганглиях (хвостатого и чечевицеобразном ядрах), однако по мере прогрессирования заболевания дегенеративные изменения ЦНС приобретают диффузный характер.

При ХГ выявлена недостаточность ряда ферментов: декарбоксилазыглутаминовой кислоты, способствующей образованию ГАМК (тормозной медиатор); снижена активность холинацетилтрансферазы в базальных ганглиях (что может приводить к недостаточности холинэргических систем; обнаружена недостаточность моноаминооксидазы-В, которая приводит к повышению уровня гомованилиновой кислоты в коре головного мозга.

Начало заболевания, как правило, 30-50 лет, с появлением гиперкинезов в мышцах лица (гримасы), изменения артикуляции, усилена жестикуляция, интенционное дрожание, пошатывание при хотьбе. Выраженность симптомов постепенно нарастает, появляются хорееформныегенерализованные гиперкинезы в конечностях, нарастает деменция, речевые изменения прогрессируют.

Не выявляются гиперкинезы глазодвигательных мышц. Параличи, парезы отсутствуют, чувствительность сохранена. Функции тазовых органов не нарушены.

Для этой формы характерен феномен «антиципации», что выражается в утяжелении клинической картины из поколения в поколение, особенно, если патологический признак передается от пораженного отца.

Гибель больных происходит от интеркуррентных заболеваний.

На ЭЭГ отмечаются диффузные изменения биоэлектрической активности мозга. При компьютерной и МР-томографии выявляются расширение желудочков и так называемое вдавление таламуса, если заболевание связано с поражением его мелких клеток, обнаруживаются признаки атрофии коры большого мозга. Имеются указания на возможность ранней, доклинической диагностики заболевания на основании исследования чувствительности лимфоцитов крови к рентгеновскому облучению.

Во всех случаях большое значение имеют семейный характер заболевания, выявление других очаговых симптомов поражения мозга, характер течения заболевания, изменения в цереброспинальной жидкости и другие диагностические критерии.

Для подавления гиперкинеза назначают антагонисты допамина. Это препараты фенотиазинового ряда – трифтазин (7,5–10 мг в сутки) в сочетании с транквилизаторами, допегитом, резерпином. Попытки лечения больных, страдающих хореей Гентингтона, с помощью стереотаксических операций оказались безуспешными.

Атаксия Фридрейха – аутосомно-рецессивное заболевание.

Мутантный ген FRDA картирован на хромосоме 9q 13-q21.1 и реализация фенотипических проявлений имеет связь с экспансией тринуклеотидных повторов GAA в гене.

При АФ отмечается преимущественное поражение спинного мозга, особенно задних канатиков и задних корешков, клеточных столбов Кларка, дорсальных и вентральных спиноцеребеллярных путей. Характерно вовлечение ансонов периферических нервов и первичных сенсорных нейронов спинальных ганглиев. В мозжечке обнаруживают часто дегенерацию клеток Пуркинье, зубчатых ядер, истончение верхних ножек, а также пирамидных путей, преимущественно в спинном мозге, найдены изменения в коре больших полушарий

Дебют около 5 лет. (до 10 лет — в 50%, до 20 лет — в 100%) Симптомы: типична прогрессирующая сенситивная и мозжечковая атаксия, дизартрия, псевдоатетоз. Несколько позже присоединяются мышечная слабость, атрофии, чаще дистальных отделов конечностей. Характерны костные деформации: позвоночника (кифосколиоз), стоп (по типу Фридрейховых, эквиноварусные).

Часто выявляются изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертрофическаякардиомиопатия), диабет (у 10%).

-Прогрессирование (быстротечное или медленное)

-Сухожильная гипо-, арефлексия. Первоначально поражаются нижние конечности. Типичны расстройства чувствительности: утрачивается мышечно-суставное чувство, вибрационное чувство в ногах, позднее и в руках.

-Характерен нистагм.

-Иногда наблюдается поражение 2 пары ЧМН, «кохлеарный неврит.

-Возможно поражение пирамидных путей с соответствующими проявлениями: повышенный тонус, стопные патологические знаки (симптом Бабинского).

-В поздних стадиях возможны тазовые расстройства.

-Нередко выявляется снижение интеллекта.

-Нередко снижается СПИ по периферическим нервам.

-ЦСЖ — в норме.

Компьютерная томография головного мозга, которая остается основной диагностикой атаксий при этом заболевании малоэффективна, т.к. обнаруживает изменения только на поздних стадиях. Удается обнаружить только слабую степень атрофии мозжечка на ранней стадии и атрофию полушарий, расширение стволовых цистерн, боковых желудочков и субарахноидального пространства обоих полушарий на более поздних стадиях. Ранняя диагностика атаксии Фридрейха производится с помощью МР-томографии, которая дает возможность обнаружить атрофию спинного мозга и уменьшение поперечного размера спинного мозга, особенно усиливающееся в каудальном направлении на развернутой стадии, и умерено выраженную атрофию моста, мозжечка и продолговатого мозга.

Лечение симптоматическое; уделяют внимание развивающемуся сахарному диабету, нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы. Хирургическая коррекция возникающих деформаций опорно-двигательного аппарата.

Ганглиозидозы (аут-рец. т.н.)

GM2-ганглиозидоз тип I (болезнь Тея — Сакса) частота гетерозиготных носителей гена 1: 27.

недостаточность фермента гексозаминидазы Аобусловленамутациями гена HEXA, который находится на 15 хромосоме.

Нарушение расщепления GM2— приводит к его накоплению в головном мозге.Цитоплазма нейронов переполняется GM2-ганглиозидом, происходит центральная демиелинизация.На поздних стадиях вследствие пролиферации астроцитов развивается мегалоэнцефалия. Одновременно в головном мозге резко снижается количество цереброзида и сульфатида.

первые 4—6 месяцев жизни ребенок развивается нормально.Отмечается повышенная реакция на внешние раздражители.6 месяцев — мышечная гипотония. Со 2 года жизни быстро прогрессирует нарушение моторного и интеллектуального развития. Появляются трудности кормления из-за нарушения глотания. Развиваются генерализованные атонические параличи. У многих — «кукольное» лицо: бледная кожа, легкий румянец, длинные ресницы, хорошие волосы.На глазном дне определяется симптом вишневой косточки. Больные дети умирают на втором году жизни.

характерно наличие красного пятна, расположенного на сетчатке напротив зрачка. Это пятно можно увидеть с помощью офтальмоскопа.

не разработано.

Врожденный гипотиреоз

первичный-1:3500 новорожденных;

б)вторичный-1:25000 новорожденных;

в)третичный — 1: 250000.

г) четвертичный

Причины обусловлены анатомическим повреждением щитовидной железы во внутриутробном периоде развития, морфофункциональной незрелостью гипоталамо-гипофизарной системы, вредные факторы, влияющие на женщину во время беременности, недостаточное поступление йода в организм Имеет место широкая генетическая гетерогенность. Часть мутаций картировано на 8q24; различные формы незобного гипотиреоза обусловлены мутациями в сегментах 1p22 и 14q22. Недостаточность тиреоиднойпероксидазы обусловлена мутациями в сегменте 2p12-25, а резистентность к тиреоидным гормонам — мутациями в

сегменте 3p24.

 Нарушение процессов биосинтеза тиреоидных гормонов, что вызывает усиление стимуляции работы щитовидной железы тиреотропным гормоном гипофиза с последующим развитием гипертрофии и гиперплазии щитовидной железы, не способной компенсировать развившуюсятиреоидную недостаточность

На передний план выступает задержка физического, интеллектуального (умственного) и полового развития ребёнка — выраженость клинических проявлений напрямую зависит от степени выраженности тиреоидной недостаточности и срока заболевания. Если гипотиреоз остался нераспознанным, то согласно L. Wilkins, к 5—6 месяцу постнатального развития выявляется классическая клиническая картина с тремя основными группами симптомов: задержка психофизического развития, функциональные изменения многих органов и систем, трофические нарушения кожи и её придатков[1].

 рентгенологическое исследование конечностей (отмечается задержка появления ядер окостенения, их асимметрия, нарушение последовательности появления, патогномоничным признаком является эпифизарныйдисгенез); общий анализ крови (анемия, иногда ускорение СОЭ); биохимический анализ крови (гиперхолестеринемия); ЭКГ (снижение вольтажа, замедление проводимости, удлинение систолы, синусовая брадикардия.неонатальный тест на тиреотропин (ТТГ) и неонатальный тест на тироксин (Т4). 

Основным методом лечения врожденного гипотиреоза у детей является заместительная терапия препаратами левотироксина натрия (Эутирокс, L-тироксин, тиро-4,L-тироксин-Акри, L-тироксин-Фармак).

Мукополисахаридозы (аутосомно-рецессивный т.н.)

Гены локализованы:

— при 1 типе (синдром Гурлер) — в сегменте 4p16;

— при 3 типе (c.Санфилиппо, вариант «Д») — в сегменте 12q13-21;

— при 4 типе (c.Моркио, «В» подтипе) — в сегменте 3p14;

— при 5 типе (c.Шейе) — в сегменте 4p16, на основании чего его относят к 1 типу;

— при 6 типе (c.Марото-Лами) — в сегменте 5q11-13;

— при 7 типе (c.Слея) — в сегменте 7q22.

Поражается система лизосомных ферментов, участвующих в катаболизме гликозаминогликанов. Вследствие ферментативной недостаточности последние накапливаются в большом количестве в органах и тканях.

начало заболевания — от 1 года до 7 лет, задержка роста, карликовость, тугоподвижность и контрактуры суставов, кифосколиоз, массивный череп с глубоким и удлинненным турецким седлом, короткая шея, килевидная деформация грудной клетки, «веслообразные ребра», укорочение трубчатых костей, грубые лицевые дизморфии (прогения, синофриз, готическое небо и др.), помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, задержка психического развития, грыжи передней брюшной стенки, пороки сердца.

основывается на характерных Rg- данных, определении экскреции с мочой оксипролина; содержание ГАГ и их фракцийв моче повышается в 5-10 раз по сравнению с нормой.Определение активности соответствующих лизосомных гидролаз в биоптатах печени, культуре фибробластов кожи, лейкоцитах, лимфоцитах крови, а также в моче. Окончательная диагностика основана на методах ДНК- типирования.

симптоматическая терапия,проведениеплазмофереза, что способствует снижению уровня эндогенной интоксикации организма гликозоаминогликанами.

Назначают гормональные препараты: АКТГ для подавления синтеза мукополисахаридов, тиреоидин, преднизолон. Используют большие дозы витамина А, сердечные препараты.

Спинальные мышечные атрофии.(аутосомно-рецессивный т.н. 1:2-4 тыс.человек.)

в 95% случаев лежат мутации в генах SMN и (или) NAIP – в

сегменте 5q 11.2-13.3.

связан с поражением мотонейронов спинного мозга, что приводит к вторичному поражению мышечной системы (вялый тетрапарез).

Кроме того, для заболевания типичны патологические изменения сурфактанта, что обусловливает частые заболевания дыхательной системы (острые пневмонии, бронхиты, респираторные инфекции).

Выделяют ряд диагностических критериев

1) Возраст начала: 1 тип (СМА Верднига-Гоффмана) — с рождения до 6 месяцев; 2 тип (промежуточный вариант) – в первые 18 месяцев и 3 типа — позднее 18 месяцев.

2) Наличие мышечной слабости, в проксимальных отделах нижних конечностей. гипотония диффузная, сухожильная гипо- или арефлексия.

3)Симметричность поражения.

4) Фасцикулляции в мышцах языка, тремор кистей, наблюдающийся чаще при 2 и 3 типах.

5) Течение прогрессирующее (при СМА 1, 2 типов наблюдается задержка моторного развития); при 1 типе дети никогда не сидят без поддержки, при 2 типе — не могут стоять и ходить без поддержки, при 3 типе способны к самостоятельной ходьбе.

6) Продолжительность жизни при: СМА 1 — обычно менее 2-х лет (хотя при хорошем уходе значительно дольше); СМА 2 — более 2-х лет; СМА 3 — пациенты достигают пожилого возраста.

Дыхательная недостаточность является основной причиной смерти при 1-2 типах.

клинико-генеалогический, ЭНМГ, ДНК-диагностика

Антилолиностерозные препараты: калимин, оксазил – необходим подбор дозировки.

2. Калия оротат.

3. Ноотропные, сосудистые.

4. Поливитаминные комплексные препараты.

5. Физиотерапия: 1) ЛФК; 2) массаж; 3) электростимуляция — ежедневно!; 4) дыхательная гимнастика.

Нейрофиброматоз.(аутосомно – доминантный) Частота НФ 1 типа – 1 на 3500-4000 новорожденных, среди которых доля спорадических случаев составляет около 50-70%.

обусловлен мутациями в гене, локализованном в районе 17q11.2.

1) светло-коричневые пигментные пятна 2) наличие 2 и более нейрофибром или 1 плексиформнойнейрофибромы. Число пятен и нейрофибром увеличивается с возрастом.

Типична веснушчатая пигментация в подмышечных и паховых областях.

Костные изменения: дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление или истончение длинных трубчатых костей, ложные суставы, грубые деформации позвонков.Наличие глиомы зрительных нервов.Наличие узелков Лиша (2 и более) на радужной оболочке

.

Течение прогрессирующее, а в 30% случаев – неблагоприятное, обусловлено малигнизацией (объемные образования интракраниальные, малого таза, пищеварительной системы, костно-суставной)

в большинстве случаев не представляет затруднений. Консультация офтальмологом (осмотр при помощи щелевой лампы), КТ головного мозга, УЗИ органов брюшной полости и малого таза, психологическое тестирование и на завершающем этапе – ДНК диагностика.

симптоматическое, по некоторым данным положительный эффект оказывают антигистаминные препараты (задитен) и витамин Е.

Генетические заболевания. Таблица — Стр 2